对于大部分慢性病，例如，大家耳熟能详的“三高”，都拥有诸多治疗手段。然而，目前的治疗手段往往需要频繁给药，这对患者的依从性提出了较高要求。
然而，随着新技术的不断涌现，以小核酸药物为代表的长效治疗方案被视为慢病领域新的突破口。2021年，诺华旗下靶向PCSK9蛋白的小干扰RNA药物Inclisiran获FDA批准，用于治疗动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），每年只需要两次皮下给药。3期临床数据显示，皮下注射Inclisiran 300mg（首日，90天，270天及450天），在510天随访时，可以降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平达50%。
Inclisiran的获批证明了小核酸药物在慢病领域的潜力。目前，还有多款小核酸药物正在被开发用于高血脂、高血压、高血糖等慢病的治疗，一场全新的慢病治疗药物研发竞赛已开启。
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降脂药：APOC-3、LP(a)、ANGPTL3长效靶点进展积极
目前用于心血管疾病治疗的药物主要有他汀类药物以及PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9型）单抗，用于降低低密度脂蛋白水平。新的研究发现加上生物技术的发展，为血脂管理提供了新的途径，新兴降脂治疗靶点不断涌现，包括载脂蛋白C、脂蛋白（a）、血管生成素样蛋白（ANGPTL）等新疗法已进入临床开发阶段，并取得了积极的治疗效果。
载脂蛋白C（Apolipoprotein C，APOC）包括4种亚型，其中，APOC3主要在肝细胞中表达，APOC3可通过抑制脂蛋白脂肪酶（Lipoprotein Lipase，LPL）活性来增加血浆中甘油三酯水平；同时，通过干扰低密度脂蛋白受体对富含甘油三酯的脂蛋白（Triglyceride-rich Lipoproteins，TRLs）及其残余物的清除来增加甘油三酯和胆固醇水平。因此，APOC3成为降脂领域的新兴靶点。
Olezarsen是Ionis Pharmaceuticals公司旗下的一款反义寡核苷酸疗法，用于治疗家族性高乳糜微粒血症综合征（FCS），FCS的特征是甘油三酯水平极度升高，Olezarsen通过靶向肝脏APOC3的mRNA，抑制APOC3产生，从而降低甘油三酯水平。
Olezarsen的III期临床试验结果显示，与安慰剂组相比，高剂量组（80mg 每月一次）在6个月时甘油三酯水平下降73.7%（P＜0.0001），12个月时甘油三酯水平仍持续下降。
Ionis Pharmaceuticals公司计划在2024年向美国FDA提交新药申请，Olezarsen将有望成为首 个FDA批准的FCS治疗药物。
Plozasiran（ARO-APOC3）是Arrowhead公司旗下一款靶向APOC3的小干扰RNA药物，用于治疗高甘油三酯血症。II期临床数据显示，Plozasiran在降低APOC3和甘油三酯方面的疗效非常显著。
长期以来，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）被视为动脉粥样硬化性心血管疾病血脂干预的首要靶点，但越来越多的试验数据和真实世界研究表明，即使LDL-C控制在最 佳范围内，心血管事件的风险仍旧存在。
因此，近年来心血管药物研发的思路不再局限于胆固醇的生物合成过程和LDL-C本身，其中脂蛋白[LP(a)]在ASCVD中的作用被逐渐重视。LP(a)是一种在肝脏中产生的致动脉粥样硬化的脂蛋白，由脂质核心、载脂蛋白（a）[Apo(a)]和ApoB100构成的一种低密度脂蛋白样颗粒，通过改变纤维蛋白网络的结构，使其渗透性更低，导致形成的血栓更难溶解，此外，还可能促进斑块的发展。目前，礼来、安进均有靶向LP(a)的小干扰RNA药物处于临床阶段。
礼来的Lepodisiran（LY3819469）在进入肝细胞后，能够与肝细胞中的RNA诱导沉默复合体（RNA-induced silencing complex，RISC）结合形成活性反义链，特异性地降解目标mRNA，并抑制载脂蛋白Apo(a)的表达，从而减少LP(a)的合成。
Lepodisiran的首 个人体研究结果显示，高剂量（608mg）治疗组，LP(a)水平始终保持在标准下限以下并持续到随访第337天，且相较于基线，下降了94%。
根据Clinicaltrials.gov网站信息，礼来于2024年3月注册了Lepodisiran的三期临床试验。该三期临床计划入组12500例LP(a)升高的动脉粥样硬化或者心血管事件风险的患者，预计2029年3月完成。
另一款抑制LP(a)的siRNA药物则是安进旗下的Olpasiran。在2023年欧洲心脏病学会年会（ESC 2023）中，公布了OCEAN(a)-DOSE扩展研究结果：在停药近一年后，LP(a)水平随时间推移呈现升高趋势，但每12周使用225 mg Olpasiran的患者，其LP(a)水平仍较基线下降约40%-50%，这表明Olpasiran在降低LP(a)水平方面的长期有效性。
血管生成素样蛋白（ANGPTL3）是肝脏分泌的血清脂质和脂蛋白代谢的关键调节因子，与脂肪代谢紊乱、冠心病与动脉粥样硬化等疾病有关。
Zodasiran（ARO-ANG3）是Arrowhead公司开发的一款靶向ANGPTL3的siRNA药物，用于混合性血脂异常患者的治疗。
2023年，Arrowhead公司公布了Zodasiran的II期临床数据，该药物在降低患者的甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等相关指标有显著治疗效果。
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降压药物：Zilebesiran显现长效降压治疗潜力
除了降脂领域，长效小核酸药物在高血压领域也取得了突破性进展。
2024年3月，Alnylam Pharmaceuticals公司与罗氏合作研发的用于治疗高血压的RNAi疗法Zilebesiran在名为KARDIA-2的II期临床试验中达到试验主要终点。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）是一条激素通路，能够在机体大量失血或血压下降时调节体内长期血压与液体平衡。当前，有多种降压药靶向RAAS通路，但需要每日口服，实现疗效对患者的依从性要求高。
Zilebesiran是一种靶向血管紧张素原（AGT）的在研小核酸药物。AGT是位于RAAS通路最上游，AGT在调节血压中发挥作用，抑制AGT可起到抗高血压作用。
Zilebesiran通过抑制肝脏中AGT合成，减少AGT并最终导致血管紧张素减少。在此前KARDIA-1的研究结果显示，单次皮下注射Zilebesiran在第3个月时平均收缩压的下降仍具有临床意义，且可以持续到第6个月。这意味着，试验数据支撑Zilebesiran一季度一次或半年一次给药仍可以维持血压的持续降低。
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降糖药：关注GLP-1R激动剂的长效优化
近年来，GLP-1R作为降糖减肥的明星靶点，备受关注并取得了显著的发展。然而，GLP-1R激动剂的长效优化仍是亟待攻克的技术难点。目前，GLP-1药物已升级到每周一次给药，但是，对于长期用药场景，每周一次的给药频率仍对患者的依从性提出了较高的要求。因此，长效优化或是企业在当下激烈的GLP-1药物市场竞争中实现差异化破局的重要方向。
安进、康宁杰瑞等多家国内外企业正在研发超长效的GLP-1RA药物，有望达到每月一针。
目前，以上市的小核酸药物适应症以罕见病为主，Inclisiran的成功上市为慢性代谢疾病领域带来新的治疗曙光，高血脂，高血压，高血糖这三大慢病市场蕴藏着巨大的市场机遇。小核酸药物凭借其高效性和长效性优势，或将在未来颠覆当前的慢病治疗模式。
