精神分裂症(schizophrenia)是一种慢性、严重、往往严重致残的精神疾病，具有中断思维、影响语言、观念和自我认知的特征。精神分裂症的临床表现多样，其特征包括阳性症状(如幻觉、妄想、无条理的思维)、阴性症状(如缺乏情感、社交退缩、缺乏自发性)、认知障碍(记忆、注意力和计划、组织和决策能力方面的问题)。其中，阴性症状为主的患者数量较多，而阴性患者群体也不容忽视，因为目前全球尚未有治疗精神分裂症阴性适应症的药物获得FDA批准上市，这类患者群体也存在尚未被满足的治疗需求。
精神分裂症阴性药物或有望成为蓝海市场，正引来大小药企争相布局，不过，由于精神分裂症阴性患者发病机制尚不明确，临床开发难度高，药企频受挫折。
2月27日，Minerva Neurosciences宣布，Roluperidone用于治疗精神分裂症阴性症状的新药申请未获FDA批准。受此消息影响，Minerva股价大跌近60%。
公开资料显示，Roluperidone为一款σ2受体和5-HT2A受体双拮抗剂，可以阻断5-HT受体的特定亚型5-HT2A受体，降低精神分裂症引起的幻觉、妄想、躁动、思维和运动障碍以及与抗精神病治疗相关的副作用。并且，促进精神分裂症患者经常中断的慢波睡眠。同时，roluperidone还可以阻断σ2受体，该受体参与运动控制、精神症状控制以及学习和记忆。
2023年5月8日，FDA受理了roluperidone的NDA。此消息带动公司股价一路上涨，年涨幅达到286%。
在本次CRL中，FDA提到了四点拒绝该药批准的理由：IIb期MIN-101C03研究达到了主要疗效终点，但仅凭此不足以充分证明Roluperidone的有效性；NDA材料未提供入组患者所服用的其它抗精神病药物的信息；NDA材料缺乏证明Roluperidone对改善精神分裂症阴性症状具有临床意义的必要数据；在已提交的安全性数据中，至少服用12个月拟议剂量(64mg)Roluperidone的患者数量不足。
除了Minerva的Roluperidone以外，此前的2021年3月，Neurocrine Biosciences也宣布，Luvadaxistat(NBI-1065844/TAK-831)治疗成人阴性症状的精神分裂症的II期研究(INTERACT)中，根据第84天阳性和阴性症状量表与阴性症状因子评分(PANSS NSFS)衡量的基线变化，未达到主要终点。
据悉，Luvadaxistat是一种潜在First-in-class、口服、高亲和力的d-氨基酸氧化酶(DAAO)选择性抑制剂。INTERACT是一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的II期研究，评估了3种剂量Luvadaxistat作为精神分裂症阴性症状的成年患者辅助治疗的疗效、安全性、耐受性和药代动力学。虽然未达到主要终点，但是认知评估的次级终点得到阳性结果，Neurocrine Biosciences方面认为，来自这项研究的数据仍支持luvadaxistat的进一步临床评估。
其他药企针对精神分裂症阴性药物的研发也并不会停止。目前，Acadia公司也在加速推进一款机制与roluperidone类似的药物Pimavanserin的研发，并且该药2期试验结果积极，Acadia公司预计将在2024年获得3期ADVANCE 2研究的顶线结果。如果结果符合预期，将会加速精神分裂症阴性治疗的进程。
此外，赛道上还有罗氏的RO6889450/RG-7906、SyneuRx的NaBen、Avanir Pharmaceuticals的AVP-786等，均处于相应的研发过程中。
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