GLP-1R是当前最重磅的糖尿病及减重靶点，目前，全球已有多款GLP-1R药物上市，全球销售额已超过200亿美元，且仍处于高速增长阶段（2009-2022年复合增长率高达34%）。
然而，GLP-1R药物并非完 美无缺。根据相关研究结果显示，GLP-1R药物会显著降低去脂体重（lean body mass），其主要成分为骨骼和肌肉。司美格鲁肽的STEP-1研究显示，入组患者减轻的体重约40%来自于去脂体重的损失。
因此，使用GLP-1R药物后如何避免肌肉流失成为潜力方向。目前，减肥药巨头礼来，新锐药企来凯医药、Veru、BioAge等均在该方向上进行布局，有望带来新的临床和投资机会。
ActRⅡ单抗
Bimagrumab（Versanis/礼来）
激活素Ⅱ型受体（Activin type Ⅱ Receptor，即ActRⅡ，包括ActRⅡA和ActRⅡB）存在于脂肪和肌肉细胞中，通过激活素受体发出的信号会导致肌肉损失和脂肪组织中脂肪存储，是潜在的增肌减脂靶点。该信号通路在脂肪和肌肉细胞调节中发挥双重作用：
在脂肪细胞中，激活素通过ActRⅡ进行脂质存储，这是肥胖的重要驱动因素，阻断该信号通路，则可促进脂肪代谢；
在肌肉细胞中，ActRⅡ受体传导的信号通路能够抑制肌肉生长并导致其萎缩。阻断骨骼肌中的激活素信号可以抑制这种萎缩，并可以促进肌肉质量的增加，帮助肥胖患者在减肥的同时改善身体成分和代谢。
2023年，礼来以19.25亿美元收购Versanis公司，该公司是一家开发治疗心脏代谢疾病创新药的临床阶段生物制药公司，Bimagrumab是其主要的在研药物。
Bimagrumab是一种单克隆抗体，通过结合激活素Ⅱ型A和B受体来阻断ActRⅡA/B信号通路传导。
目前，Bimagrumab已初步验证其增肌减脂的治疗效果。在一项2期研究中，针对患有2型糖尿病且超重或肥胖的患者，在治疗48周后， Bimagrumab能够减少约22%的脂肪质量，并增加去脂体重和局部肌肉质量。此外，在停止治疗12周内并未观察到体重增加。
LAE102（来凯医药）
来凯医药的在研药物LAE102是一款针对ActRⅡA的特异性单克隆抗体。目前，LAE102已获得FDA的IND批准，首先研究LAE102在肿瘤适应症中的应用。临床前研究亦显示，LAE102能增加骨骼肌和减少白色脂肪，是一种可用于肥胖和其他代谢疾病适应症的潜在候选药物。来凯医药表示，未来将寻求战略合作伙伴，以加快LAE102的开发和商业化，应用于除肿瘤治疗之外存在巨大医疗需求的重大适应症。
选择性雄激素受体调节剂（SARM）
Enobosarm
Veru公司的在研药物Enobosarm是一款选择性雄激素受体调节剂（SARM），通过激活雄激素受体，它具有增加肌肉质量和生理功能，刺激脂质裂解和抑制脂肪生成减少脂肪量，构建和愈合骨质流失的作用。
Enobosarm已经在广泛的非临床实验和临床试验中接受评估，研究结果均支持药物的治疗效果。
例如，在一项针对老年健康男性和绝经后女性的临床试验中，Enobosarm治疗一致性导致脂肪量减少和肌肉质量显著增加，并改善肌肉强度和身体功能。
又例如，在一项评估Enobosarm对非小细胞肺癌患者肌肉萎缩症治疗效果的研究中，与对照组相比，使用Enobosarm可以显著减少肿瘤引起的肌肉萎缩症状，去脂体重和肌肉力量均有所增长。
目前，Veru公司正在计划开展一项2期临床试验，旨在评估Enobosarm与司美格鲁肽或Tirzepatide联用，在降低体重同时保存肌肉质量的治疗效果。
艾帕素受体激动剂
Azelaprag
艾帕素（apelin）是一种多肽，通过与骨骼肌、心脏以及中枢神经系统的相互作用调节新陈代谢，促进肌肉再生。
BioAge公司成立于2015年，其在研药物Azelaprag是一款口服的艾帕素受体激动剂，当与肠促胰岛素类药物结合应用时，能显著促进体重下降并改善身体成分。在临床前研究中，Azelaprag能使通过肠促胰岛素治疗实现的体重减轻效果加倍，并进一步改善身体成分与肌肉功能。此外，在此前的1期临床试验中，Azelaprag已被证明能够在健康老年志愿者进行卧床休息期间，促进肌肉代谢，增加能量消耗，从而有效防止肌肉萎缩。
此前，BioAge公司已与礼来合作启动了一项2期临床试验，旨在评估Azelaprag与Tirzepatide联合使用，治疗肥胖症的效果。近日，BioAge公司宣布完成由Sofinnova Investments领投的1.7亿美元超额D轮融资，所获得的资金也将用于支持Azelaprag的2期临床开发。
抗肌生长抑制素
Apitegromab
肌生长抑制素是一种由肌细胞产生和释放的蛋白质，它主要存在于骨骼肌中，它是一种负向调控肌肉生长的蛋白，可起到限制肌肉细胞增殖和肌肉组织生长的作用。
Scholar Rock公司的在研药物Apitegromab则是通过选择性地与肌肉生长抑制素的前体或潜伏形式结合而起作用，防止其转化为活性或成熟形式。通过降低成熟肌肉生长抑制素的水平，以增加肌肉质量和改善运动能力。
此前，Apitegromab主要研发的适应症是脊髓性肌萎缩症，2期临床试验结果显示，2型和3型SMA患者在接受Apitegromab治疗后，患者的运动功能得到显著改善。2024年Scholar Rock将开展概念验证试验，评估Apitegromab与GLP-1R药物联合使用，治疗肥胖症的效果。
此外，Scholar Rock公司旗下的另一款抗肌肉生长抑制素候选药物SRK-439正处于临床前期研究阶段。在前期的动物试验中，同时使用SRK-439和司美格鲁肽，可以逆转司美格鲁肽治疗诱导的去脂体重损失，同时，加强通过司美格鲁肽治疗实现的脂肪体重减少的治疗效果。
小结
GLP-1R市场竞争正趋向白热化，百款长效制剂、双靶点、口服小分子药物正处于临床试验。GLP-1R之后，增肌减重或将成为另一值得关注的新赛道，带来新的投资机会。
