小细胞肺癌是一种高侵袭性的神经内分泌恶性肿瘤，约占所有肺癌的15%，即便只占15%，也是一个非常庞大的人群。小细胞肺癌可以分为局限期（LS-SCLC）和广泛期（ES-SCLC）两类。很多病人一旦确诊，就已进入广泛期。
在过去的几十年里，小细胞肺癌的治疗方式有限，以铂类为基础的化疗联合放疗是常用的传统治疗方案，但中位总生存期不到1年，并极易复发。近来，免疫检查点抑制剂的出现使ES-SCLC总生存期有所改善，目前我国有3款PD-L1抑制剂和1款PD-1抑制剂获批用于广泛期SCLC的一线治疗。其中斯鲁利单抗作为目前我国唯一获批ES-SCLC一线治疗适应症的PD-1抑制剂，2023 ESMO ASIA大会公布的研究最新数据显示，斯鲁利单抗联合化疗组的mOS较对照组延长了4.7个月，降低死亡风险38%，刷新现有的ES-SCLC免疫治疗生存纪录。
除了免疫治疗新靶点，新机制的药物也是小细胞肺癌重要的探索方向。ADC作为新兴抗肿瘤药物已被批准上市，用于治疗多种血液系统肿瘤和实体瘤，ADC在小细胞肺癌领域也展现了治疗前景，但整体的研究进展较非小细胞肺癌缓慢，近年来已有少数ADC向SCLC治疗领域发起挑战。
DLL3-ADC
探索SCLC的先行者
Delta样蛋白3（Delta-Like Ligand 3，DLL3）是一种非典型的Notch信号通路的配体，特异性高表达在SCLC肿瘤细胞表面。在这里，值得一提的是艾伯维开发的靶向DLL3抗体药物偶联物Rova-T（Rovalpituzumab tesirine，引进自Stemcentrx）。2016年第52届ASCO大会上，艾伯维公布了Rova-T的一项Ia/b临床研究，研究数据显示，Rova-T对SCLC总应答率只有18%，中位OS仅为5.8个月，只比SCLC的标准治疗方案多了1个月。在之后的临床研究中，Rova-T的治疗效果依然令人失望。2019年艾伯维因未观察到临床获益，宣布停止所有Rova-T的开发，至此几十亿美金打水漂。
分析Rova-T失败的原因，很可能是其选择的毒素。Rova-T的毒素是DNA损伤剂，吡 咯并苯并二氮杂（PBD）二聚体细胞毒素，并且DAR值高达6.5。此类毒素毒性较高，用于ADC的研发成功率较低。全球已上市ADC中，只有Loncastuximab tesirine（靶向CD19的抗体偶联药物）采用的是PBD，DAR值只有2.3，并且销售也不是很理想。
Rova-T的黯然退场，并不代表DLL3这一靶点的在ADC领域开发失败。国内外已有不少企业布局DLL3 ADC，ZL-1310是再鼎医药今年四月份从宜联生物引进的新一代DLL3抗体偶联药物。ZL-1310采用宜联生物TAMLIN技术平台构建，临床前研究中展现出令人鼓舞的治疗潜力。12月21日，再鼎医药DLL3 ADC启动美国I期临床，该一期临床计划入组140例小细胞肺癌（SCLC）患者，预计2027年完成。12月22日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，复旦张江一款靶向DLL3的新一代抗体偶联药物FZ-AD005获批临床。DLL3靶点已经完成关键的POC，ADC则探索该靶点的更多可能性。
TROP2-ADC
从乳腺癌领域转战SCLC
人滋养细胞表面抗原2（TROP2）又称为肿瘤相关钙信号传感器2（TACSTD2）和表皮糖蛋白1（EGP-1），在许多实体瘤中表现出高表达，是国内外药企巨头争相布局药物研发的靶点之一。据不完全统计，目前临床上靶向TROP2的ADC药物共计有11项，其适应症主要集中在乳腺癌和非小细胞肺癌领域。
戈沙妥珠单抗（IMMU-132）
戈沙妥珠单抗（IMMU-132），作为第一个上市的TROP2 ADC，目前已获批三项适应症，分别为三阴性乳腺癌、HR+/HER2-乳腺癌和尿路上皮癌。IMMU-132治疗小细胞肺癌的疗效也在一项II期临床试验中进行了验证。在50例可评估的晚期转移性小细胞肺癌（mSCLC）患者中，60%的患者肿瘤缩小，7例患者肿瘤缓解，ORR为14%，21例患者疾病稳定，中位缓解持续时间（DOR）为5.7个月，临床获益率为34%，中位PFS为3.7个月，中位OS为7.5个月。
DAC-002
DAC-002（又称JS-108）是由杭州多禧生物科技有限公司研发的一种抗体偶联药物TROP2-ADC，通过智能链接体将抗TROP2单抗与抗微管蛋白Tubulysin B类似物偶联。目前该药物最高研发阶段为临床一期，用于治疗小细胞肺癌。
TROP2是一个肿瘤极高表达的靶点，但是因为在黏膜，皮肤等组织上高表达，致使很难有一个良好的治疗窗口，其on target毒性是共性问题，无论是科伦的SKB264，还是第一三共的Dato-DXD都经历了较为普遍的口腔炎副作用，从安全性方面来看还是令人担忧。未来解决该问题的存在，将会是临床上的重大突破。
B7H3-ADC
治疗SCLC的潜力新星
B7H3（又称CD276）是B7家族的一个跨膜蛋白，在多种癌症中经常过度表达，包括肺癌、前列腺癌、乳腺癌、头颈部鳞状细胞癌和食管鳞状细胞癌，并且其过度表达与不良预后相关，也是近年来ADC研发的热门靶点。
HS-20093
HS-20093是由翰森制药研发的一款靶向B7H3的ADC产品，于2021年9月获批临床，用于治疗晚期恶性实体瘤。根据今年5月公布的该药物的I期ARTEMIS-001试验报告，研究共纳入53例多类实体瘤的患者，在9例可评估的小细胞肺癌当中，HS-20093的整体缓解率达到77.8%，患者病灶缩小比例的中位数超过了50%。本年度ASCO年会上更新的数据显示，HS-20093治疗广泛期小细胞肺癌患者的整体缓解率为63.6%。
Ifinatamab deruxtecan
Ifinatamab deruxtecan（简称I-DXd；代号DS-7300）是目前第一三共肿瘤学管线靶向B7H3的ADC。WCLC 2023上口头报告了I-DXd治疗实体瘤的I/II期研究中小细胞肺癌患者的数据。
接受I-DXd治疗的21例晚期小细胞肺癌患者中，确认的客观缓解率（ORR）为52.4%。观察到1例患者达到完全缓解（CR）和10例患者达到部分缓解（PR），大部分患者肿瘤都有缩小。观察到的中位缓解持续时间（DOR）为5.9个月。中位随访时间为11.7个月，中位无进展生存期（PFS）为5.6个月，中位总生存期（OS）达12.2个月，2 例患者仍在接受I-DXd治疗。
目前，全球尚无靶向B7H3的药品获批上市，B7H3 ADC治疗小细胞肺癌显示出不错的潜力，有望使这一靶点脱颖而出。
SEZ6-ADC
探索SCLC步履未歇
SEZ6是一种细胞表面蛋白，研究表明它包括在神经内分泌肿瘤（和SCLC以及某些神经元组织）中特异性高表达，但在大多数正常组织中表达较低。在艾伯维管线中包括了两款靶向SEZ6的ADC ABBV-011和ABBV-706，其适应症正是Rova-T折戟的SCLC，可见艾伯维攻克SCLC领域的决心。
ABBV-011
ABBV-011由抗SEZ6 IgG1单克隆抗体SC17，一个不可清除的LD19.10连接体和一个卡利卡霉素有效载荷组成。在2023年6月举行的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，艾伯维展示了ABBV-011的I期数据，该候选药物的总缓解率（OS）为25% ，中位持续时间为4.2个月。从初步数据来看，ABBV-011对SCLC具有积极的疗效。但是，艾伯维已经从其产品线中删除了ABBV-011，其原因不得而知。但是SEZ6 ADC ABBV-706依然保存在产品管线中，说明艾伯维并未放弃此靶点的开发。
SEZ6相对与B7H3,TROP2等一些研究火热的靶点而言还是比较小众的ADC靶点，布局的企业非常少，未来还需要更多的临床数据来验证这个靶点的可行性。
SCLC缺乏驱动靶点，因此并无太多靶向治疗选择。早期靶向治疗的尝试结果也不甚理想，ADC药物的出现或许能改变SCLC的治疗现状，未来的研究除了要考虑靶点的选择，还要考率ADC各组分的优化，并综合临床治疗方案，才能开发出更有效，更低毒的药物。ADC与其他抗癌药物联合治疗模式在SCLC领域也非常具有前景。
