2024年2月20日，信达生物制药集团（香港联交所股票代码：01801），一家致力于研发、生产和销售肿瘤、自身免疫、代谢及心血管、眼科等重大疾病领域创新药物的生物制药公司，今日宣布其研发的重组抗胰岛素样生长因子1受体（IGF - 1R）抗体注射液（研发代号：IBI311）在中国甲状腺眼病（Thyroid Eye Disease, TED）受试者中开展的III期注册临床研究（RESTORE-1）达成主要终点。信达生物计划向国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）递交IBI311治疗TED的新药上市申请。
RESTORE-1（CTR20223393）是一项在TED受试者中评估IBI311有效性和安全性的多中心、随机、双盲安慰剂对照的II/III期临床研究。研究结果显示，RESTORE-1的III期阶段主要研究终点顺利达成：第24周时，接受IBI311治疗的受试者研究眼的眼球突出应答率（研究眼相对于基线突眼度回退≥2mm，且不伴有对侧眼突眼度增加≥2mm的受试者比例）显著优于安慰剂组：IBI311组和安慰剂组研究眼的眼球突出应答率分别为85.8%和3.8%，两组差异为81.9%（95%CI：69.8%-93.9%，P<0.0001）。
此外， 研究的关键次要研究终点如研究眼的眼球总体应答率(研究眼相对于基线突眼度回退≥2mm及研究眼临床活动性评分改善≥2分的受试者比例)、研究眼临床活动性评分（CAS）为0或1的受试者百分比、研究眼的眼球突出度较基线的改变等均顺利达成，IBI311对上述指标的改善显著优于安慰剂组。
整个研究期间IBI311整体安全性良好，未发生严重不良事件。RESTORE-1研究III期阶段的疗效趋势和安全性特征与II期阶段结果高度一致。详细研究数据将进一步分析并于将来学术大会或学术期刊上发布。
作为一种累及眼部组织的自身免疫性疾病，TED年发病率预估为16/100,000人（女性）和2.9/100,000人（男性）1，患病率为0.1-0.3%2。目前，国内尚无用于治疗甲状腺眼病的靶向药物获批，而国内外多项临床治疗指南已将靶向IGF - 1R的抗体生物制剂列入推荐治疗方案3,4,5，尤其对于合并显著突眼的TED，靶向IGF - 1R的抗体生物制剂可作为首选。
该临床研究的主要研究者，中国工程院院士，上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科范先群教授表示："甲状腺眼病是成年人最常见的眼眶病之一，是与甲状腺疾病密切相关的一种器官特异性自身免疫性疾病，严重影响患者的视功能和外观。当前国内尚无用于治疗甲状腺眼病的靶向药物获批，治疗手段有限。作为RESTORE-1研究的主要研究者，我非常高兴地看到IBI311在III研究中达成主要研究终点，并展现了良好的安全性，这再次证明了IBI311优异的治疗效果。期待在不久的将来能与大家分享这一高质量研究的详细数据，也祝愿其成功申报上市，早日为中国TED患者带来福音。"
信达生物制药集团临床开发副总裁钱镭博士表示："国内甲状腺眼病领域尚无靶向药物获批，而海外同靶点药物价格高企。信达生物管线布局一直以未满足医学需求为导向，公司自主研发的基于IGF - 1R靶点的单克隆抗体IBI311在RESTORE-1研究中展示出治疗TED效果显著、安全性良好。我们将尽快递交新药上市申请，突破甲状腺眼病临床用药的制约，把高质量、疗效佳和安全性良好的生物药带给中国TED患者。同时，随着信必乐®（PCSK9单抗）已获批上市、玛仕度肽（GLP-1R/GCGR）NDA获受理， IBI311达成三期临床研究终点，信达生物于代谢及心血管（CVM）、内分泌和眼科领域的创新疗法战略布局逐步进入收获期，有望打造完备的产品矩阵和长期竞争优势。我们将不断努力，满足老百姓对于幸福生活的美好追求，服务更多病患。"
关于甲状腺眼病（TED）
TED是一种累及眼部组织的自身免疫性疾病，通常伴发于毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病，GD），是成人中最常见的眼眶相关疾病。TED可见于大约25~50%的GD患者，也可见于其他甲状腺疾病，甚至甲状腺功能正常者6。
TED的年发病率预估为16/100,000人（女性）和2.9/100,000人（男性）1，患病率为0.1-0.3%2 。按照疾病严重程度，可分为轻度、中重度和极重度。虽然TED更常发生于女性，但重度病例更常发生于男性。TED最常见于30~50岁的患者，严重TED病例更常发生于50岁以上的患者7。目前，TED的发病机制尚不完全清楚，但多项研究表明，存在于肌纤维、眼眶纤维结缔组织间隙中的OFs是导致TED眼眶软组织增生的关键因素8。
TED的自然病程分为活动期和非活动期9。最常见的症状是眼干、眼部异物感、畏光、流泪、复视和眼后压迫感，而典型的体征包括眼球突出、上眼睑退缩、眼睑水肿、眶周组织和球结膜水肿。TED通常为轻度到中重度，约3~5%的TED患者会发展至极重度，表现为威胁视力的角膜溃疡或压迫性视神经病变等10。除了可能影响外观和视功能，TED对患者的社交功能和生活质量产生极其严重的影响。
目前，中重度活动性TED的一线治疗方案为糖皮质激素静脉冲击治疗，存在突眼改善不理想以及激素相关的全身副作用等问题，仍存在较大的未满足的临床需求。二线治疗包括再次激素冲击或联合眼眶放疗或其他免疫调节剂。替妥尤单抗（Teprotumumab）、托珠单抗（TociIizumab）和利妥昔单抗（Rituximab）等生物制剂也被EUGOGO 指南3和中国甲状腺眼病临床诊断和治疗指南（2022年）4和美国甲状腺学会和欧洲甲状腺学会的甲状腺眼病共识5推荐为中重度活动性TED的二线治疗方案。尤其是对于合并显著突眼的TED，靶向IGF - 1R的替妥尤单抗可作为首选。
关于IBI311
IBI311是信达生物研发的重组抗胰岛素样生长因子1受体（IGF - 1R）抗体，用于治疗TED。IGF - 1R是一种跨膜酪氨酸激酶受体，在发育、代谢及免疫调节中发挥作用，并在TED患者的OFs、B细胞、T细胞中过表达11。IBI311可阻断IGF - 1等相关配体或激动型抗体介导的IGF - 1R信号通路激活，减少下游炎症因子的表达，从而抑制OFs活化导致的透明质酸和其他糖胺聚糖合成，减轻炎症反应；抑制OFs分化为脂肪细胞或肌成纤维细胞，进而减轻TED患者的疾病活动度，改善突眼、复视、眼部充血水肿等症状和体征。
参考文献：
1. Bartley G. The epidemiological characteristics and clinical course of ophthalmology associated with autoimmune thyroid disease in Olmsted Country, Minnesota. Trans Am Ophthalmol Soc 1994;92:477-588.
2. Hiromatsu Y, Eguchi H, Tani J, Kasaoka M, Teshima Y. Graves ophthalmopathy: epidemiology and natural history. Intern Med. 2014;53(5):353-60.
3. Bartalena L, Kahaly GJ, Baldeschi L, et al. The 2021 European Group on Graves orbitopathy (EUGOGO) clinical practice guidelines for the medical management of Graves orbitopathy. Eur J Endocrinol. 2021;185(4):G43-G67.
4. 中华医学会眼科学分会眼整形眼眶病学组, 中华医学会内分泌学分会甲状腺学组. 中国甲状腺相关眼病诊断和治疗指南 （2022年）.中华眼科杂志. 2022;58(9).
5. Burch HB, et al. Management of thyroid eye disease: a Consensus Statement by the American Thyroid Association and the European Thyroid Association. Eur Thyroid J. 2022;11(6):e220189.
6. Li Z, Cestari D M, Fortin E. Thyroid eye disease: what is new to know? Curr Opin Ophthalmol. 2018;29(6):528-534.
7. Edsel I. Thyroid Associated Orbitopathy. Retrieved June 7, 2011, from Medscape Reference: http://emedicine.medscape.com/article/1218444-overview#a1
8. Ali F, Chorsiya A, Anjum V, Ali A. Teprotumumab (TEPEZZA): from the discovery and development of medicines to USFDA approval for active thyroid eye disease (TED) treatment. Int Ophthalmol. 2021;41(4):1549-1561.
9. Dolman P J. evaluating Graves orbitopathy. Best Pract Res Clin Endocrinol metab.2012;26(3):229-248.
10. Bahn R S. Graves ophthalmopathy. N Engl J Med. 2010;362(8):726-738.
11. Douglas RS, Naik V, Hwang CJ, et al. B cells from patients with Graves disease aberrantly express the IGF - 1 receptor: implications for disease pathogenesis. J Immunol 2008;181:5768-5774.
消息来源：信达生物
