无论是在FDA批准首 个TYK2抑制剂上市时，还是当武田以最高60亿美元买下该赛道的竞品，Ventyx Biosciences都迎来股价大涨。但随着研究的推进，这家手握同类资产的Biotech正面临尴尬的处境。
关于TYK2抑制剂的角逐仍在继续，只不过，差距正被肉眼可见地拉开了。
一方面，拔得头筹的Sotyktu快速放量，根据BMS的2023年第三季度报告，这款first-in-class产品贡献了6600万美元的营收，而前9个月的销售额已达1.07亿美元。10月19日，Sotyktu在中国获批，考虑到此前的业绩主要来自美国本土，国际化的突破无疑会进一步推高该药收入。
至于其他在研，例如嫁入豪门的NDI-034858（已更名为TAK-279），也准备进入III期临床。武田不久前透露，11月20日将启动该药治疗中重度斑块状银屑病的相关研究。
相比之下，致力于开发自身免疫疾病与炎症疗法的Ventyx可谓经营惨淡，接连受挫。
先是在10月9日，代号为VTX002的S1P1受体调节剂的II期临床获得积极结果，消息公布当日，Ventyx股价却跌去近20%。业内部分声音担心，VTX002差强人意的表现不足以挑战BMS、辉瑞的领先地位——BMS的Zeposia于2021年5月获得FDA批准，辉瑞的etrasimod也递交了上市申请。此外，VTX002还面临着来自其他靶点分子的竞争，比方说JAK其他亚型和TL1A。
VTX002试图颠覆先行者的故事框架，也可以在TYK2抑制剂VTX958上看见。
2023年研发日活动上，Ventyx对VTX958的定位，是一款有望超越Sotyktu的潜在best-in-class产品。可到了11月6日，随着II期结果出炉，VTX958两项涉及银屑病的临床研究被终止。Ventyx放弃了争夺Sotyktu已获批的市场。
准确来说，VTX958并没有完全宣判死刑。Ventyx还将为该药治疗克罗恩病的II期试验招募患者，然而，如果有哪款竞品能全面超越Sotyktu，这个选项是VTX958的可能性变得越发渺茫。
1
“失败”的II期临床
VTX958之所以被寄予厚望，或者说，此前市场之所以相信一个潜在best-in-class产品的故事，是确有其数据支撑的。
从选择性上比较，VTX958好于Sotyktu；从免疫活性方面看，VTX958同样好过Sotyktu。此外，VTX958的安全性也表现得更好，给药频率更低。这些差异化足以让外界充满想象：如果Sotyktu是一款销售峰值在40亿美元的大药，为什么VTX958不是呢？
2022年8月，Ventyx报告了VTX958的早期试验数据。这项I期临床招募96名健康受试者，VTX958在所有剂量组中均具有良好的耐受性。Sotyktu针对银屑病的III期研究中测试了每日6mg的剂量。而在I期试验中，VTX958可达到每天两次总共350mg的剂量。
上述结果强化了VTX958的成药希望。2022年12月，Ventyx完成II期临床SERENITY PsO Trial的首例患者给药。这项研究希望招募约200名受试者，通过16周的治疗，以评估VTX958对于中重度斑块型银屑病的疗效。
根据Ventyx披露，该研究的主要临床终点是第16周时达到PASI-75（银屑病面积与严重性指数评分改善75%以上）的患者比例，次要终点指标包括PASI-90/100（银屑病面积和严重程度指数改善至少90%）、sPGA 0/1（头皮皮损清除或基本清除）。
事实证明，在225mg、300mg两种高剂量组，VTX958都达到了主要终点和次要终点，并未观察到与药物相关的严重不良事件。然而，这一结果却与Ventyx内部设定的期待相去甚远。
横向对比Sotyktu的数据——治疗16周的PASI-75/90/100指标上，其中一项III期数据分别为58%、36%、42%，另一项III期数据分别为53%、27%、10%——便可以理解Ventyx的忧虑。
尽管VTX958和Sotyktu的疗效相当，但对于一个高度竞争的治疗市场，平庸就是原罪。
随着业界对银屑病机制研究的深入，治疗手段也持续升级，IL-17抑制剂、IL-12/23抑制剂等特异性强的创新疗法持续涌现。IQVIA Forecast link预测，2020年到2029年，全球银屑病药物市场规模将以3%年复合增长率的速度扩容，达到335亿美元。
也就是说，不单单与Sotyktu相比，VTX958想要脱颖而出，势必也得赶超其他靶点通路的竞品，例如当红的IL-17抑制剂，这个细分赛道催生出Cosentyx（诺华）、Taltz（礼来）这样的年销数十亿美元的重磅炸 弹。
VTX958显然没有准备好。鉴于此次失利，Ventyx决定终止该药正在进行中的用于斑块型银屑病、银屑病关节炎的II期临床开发。
这意味着，治疗克罗恩病的II期临床将是VTX958仅剩的翻身机会。截至9月30日，Ventyx的手头的流动资金所剩无多，现金、现金等价物和有价证券余额约为3亿美元。而前述临床的中期疗效分析，最早要到2024年第一季度进行。
2
TYK2，没有黑框
想理解VTX958的野望，我们需要将其放在一个更大的背景，JAK蛋白家族。
TYK2是第一个被描述的JAK家族成员，但大概因为彼时尚未形成JAK的概念，TYK2的命名并为遵循该家族其他成员的规则（JAK1、JAK2、JAK3）。而在成药的长跑中，TYK2抑制剂也可谓姗姗来迟。
2011年，全球首 款JAK1/2抑制剂Jakafi获得FDA批准，用于治疗中危或高危骨髓纤维化患者。此后，凭借先发优势以及在红细胞增多症、移植物抗宿主病等疾病市场的持续渗透，Jakafi的销售额狂飙突进，2022年营收近40亿美元，领跑JAK抑制剂市场。
Jakafi的成功，吸引了更多MNC的关注。紧随其后，来自辉瑞、诺华等竞品也加入角逐，并将战场逐步延伸到更多的领域。
这些重磅炸 弹的成功，很大程度上离不开JAK背后的机制广泛。作为JAK-STAT信号通路的核心，JAK参与了包括干细胞增殖、分化、凋亡以及免疫调节等在内的多种重要生物学过程。例如，JAK1主要涉及急性淋巴细胞白血病等方面，JAK2则指向红细胞增多症、骨髓纤维化等疾病。
但问题是，这种广谱性有时也会令其画地为牢。
2019年2月和7月，FDA就曾警告称，Xeljanz可能会增加患者血栓和死亡的风险，因此对其说明书加上黑框警告。两年后，辉瑞一项长达6年的研究失败，FDA又一次强调了该药“出现严重心脏相关问题和癌症的风险增加”。
实际上，近年JAK抑制剂都蒙受着药监部门关于安全性的诘问。2021年9月，FDA甚至给当时所有用于关节炎的JAK抑制剂作出黑框警告。
症结在于，JAK蛋白家族的成员都有JAK同源结构域（JH），JH1为正常的激酶结构域，JH2被称作伪激酶结构域。大部分的JAK抑制剂都是采用竞争性的策略，抢先结合相关位点，抑制JAK通路的活化。可由于JH1结构域高度相似，想要做到足够的选择性并不容易。
如果瞄准无催化活性、但结构上跟JH1类似的JH2，是否既可以起到调控效果，又能最大限度控制脱靶风险？BMS的策略正是如此。
基于作用范围更加聚焦（主要涉及IL-23、IL-17等细胞因子）的TYK2，加上对JH2的靶向，变构抑制剂Sotyktu应运而生。2022年9月，得到FDA批准的Sotyktu成为10年来首 款银屑病治疗口服药物——没有黑框警告。
BMS的抢滩成功，进一步激发了业界对于开发TYK2抑制剂的热情。同年12月，武田与Nimbus达成40亿美元预付款、20亿美元里程碑款的合作，引进了后者的fast follow竞品NDI-034858。
而作为一家Biotech，Ventyx也当仁不让。它不想简单地做fast follow，它的目标，是要对Sotyktu进行超越，从而抢占这个解决了安全性问题的“后JAK”时代的广阔市场。
3
谁是best-in-class？
尽管Ventyx的尝试遭遇挫折，但我们却不能立马说，这种挑战只是匹夫之勇。需要看的，拿到“首 款TYK2抑制剂”之名的Sotyktu，其实并不完 美。
既往研究提示，Sotyktu对JAK1的JH1选择性很好，不过，它却仍会与JAK1的JH2结合。也就是说，Sotyktu并没有完全避免掉误伤的风险，代入到其他类型的JAK抑制剂历史，便可以预期，日后一旦被打上安全性问题的标签，Sotyktu的日子便不太好过。
VTX958至少在这个层面上，确实表现出过比Sotyktu更优的选择性潜力。与之相似的，还有如今归入武田旗下的TAK-279。
在此之前，TAK-279最初的研发者Nimbus，首先找到的是针对TYK2 JH1的抑制剂。根据该团队的说法，这个分子对JAK2具有高度选择性，对JAK1和JAK3具有中等选择性。然而，BMS发表的一项研究，证实了通过靶向变构位点（JH2）来设计高选择性的TYK2抑制剂，于是Nimbus决定转头研究与TYK2 JH2选择性结合、干扰激酶活性的变构抑制剂。
Nimbus称，基于结构，该公司利用一个残基的差异，消除了分子对JAK1 JH2的结合。可这种设计是否能真正转化成临床优势，还有待更多验证。
来自VTX958的经历，或许是一个警示。通过构象优化，VTX958的选择性比Sotyktu高得多，却未能通过II期临床的检验。如果说是试验设计问题，那么TAK-279的回旋余地更大。反之，当VTX958的破产被指向变构设计方案的有效性，武田就得考虑做更多的早期研究。
至少目前，TAK-279牢牢占据着fast follow的第一梯队，尚未出局就代表着反超的资本与希望。
此外，在TYK2变构抑制剂的探索上，另一家Biotech Alumis，开发了一款名为ESK-001的在研药物。2022年9月，ESK-001进入II期临床Stride研究。
中国也有几家药企的等候选管线进入临床开发。其中，BGB-23339是百济神州储备的TYK2变构抑制剂。2021年11月，百济神州启动了相关I期临床，依照临床方案，这次试验将在澳大利亚、中国招募至多115名健康受试者。BGB-23339作为早期研发项目，还出现在百济神州新近的公告里。
另一家受到关注的中国Biotech是诺诚健华。该公司披露的TYK2变构抑制剂包括ICP-332、ICP-488，分别处在II期和I期临床。
当然，也并非所有药企都只盯着TYK2。例如辉瑞，就尝试开发双靶点抑制剂，来提高药物疗效。
2022年6月，辉瑞和Roivant共同成立了专注于自身免疫疗法的Priovant。这家新公司从辉瑞继承了两款TYK2抑制剂，其中之一便是靶向TYK2和JAK1的brepocitinib。
目前，brepocitinib正在10余项I期和II期试验中进行评估。其中，针对银屑病关节炎、斑块状银屑病、溃疡性结肠炎、斑秃和化脓性汗腺炎的5项II期研究，均产生了具有统计意义和临床意义的结果。
值得注意的是，现有的资料显示，brepocitinib并未和已获批的JAK抑制剂拉开差距。双靶点给该药带来更好疗效的同时，似乎也保留了其他JAK亚型抑制剂的安全性风险。
到今年3月，Biohaven宣布，以1000万美元现金预付款和1000万美元的Biohaven股权，以及总计高达9.5亿美元的开发和商业里程碑费用，从高光制药获得BHV-8000除中国外的全球独家许可。这款TYK2/JAK1抑制剂，拟用于神经退行性和神经炎症性疾病。临床试验中，BHV-8000表现出对两个靶点的高度选择性。
VTX958的滑铁卢固然令人咋舌，但回顾JAK抑制剂近30年的发展史，这也不过是一个短暂的波折。重要的是，后来者如何从中有所启发。所谓best-in-class药物，是在试过尽可能多的错误后，我们才有望获得的结果。
