“我们不奢求立马治愈，但至少能延缓症状，能有药能用”，这是来着一名DMD患儿母亲接受采访时谈到的最迫切的需求，听起来如此简单，却又如此令人心痛的难以实现。如果世界上有哪些疾病比癌症更可怕，那么不能坐、不能站、从扶膝走路到坐上轮椅只用十数年的DMD就是其中之一。
DMD
杜氏肌营养不良
是一种罕见的儿童神经肌肉疾病，是严重的X染色体隐性单基因遗传病，大约每3500~5000名男婴中就有1例患病者（参考来源2），中国巨大的人口基数下，初步估计每年仍约有400-500例DMD新发患儿，累计之下，我国DMD患者已超过6万例，成为了全球DMD患者人数最多的国家之一（参考来源3）。
在对DMD的多年研究之下，其致病原因基本清晰，即DMD基因变异直接导致的部分功能缺陷从而致病，从突变类型主要可分为大片段突变（缺失，重复）和小片段突变（缺失，插入，剪切位点，点突变等）。在方红军、杨赛等人2022年对171例（近期病例数相对多且完整的案例）临床表型与基因型分析中结果显示，DMD中最常见的变异是基因缺失，大缺失与小缺失共计占病例总数的68.4%，最常见的缺失热点区域位于外显子45~52区（68.5%），其次为外显子2~26区（18.9%）。
临床治疗方面，目前全世界各地获批用于DMD的药物最主要的为肾上腺糖皮质激素，尽管过程中表现出的副作用明显，但综合评估之下仍是利大于弊，可以提高肌肉力量，延长步行能力，保持脊柱功能及心脏功能，增加肺功能，从而改善患儿健康状况，延长寿命；而其余如睾/酮及生长/激素等内分泌治疗，也对患者的骨骼健康以及心理社会情感的发展起到至关重要的作用；
前沿治疗方面，虽目前部分医院可在特殊政策的支持下，可以利用超适应症用药等方式短暂用到部分DMD创新疗法，如海南博鳌医院罕见病临床医学中心2021年就引入了EXONDYS51、VYONDYS53与AMONDYS45，但对于大多数DMD患者而言，虽然全球已有7款新药获批DMD治疗，但却仍没有任何一款新药在国内获批上市，确实是“无药可用”的局面，见图1。
目前，疾病前沿药物研究领域，基因治疗最被关注，例如RNA通读疗法、外显子跳跃疗法，基于AAV的基因治疗等，开发中的新型疗法还包括基因编辑，小分子RNA结合剂等等。而2018年FDA正式发布DMD药物开发的技术指导原则更是重点强调了“通过基于生物标志物加速DMD药物获批”，对后续相关疗法上市提供了强大的推动作用。
外显子跳跃疗法
无法治愈，但可减轻症状
据参考资料显示，目前外显子跳跃疗法新药，虽不能覆盖所有DMD患者，但已经可以针对23%的杜氏肌营养不良患者，距理想中治疗60-80%的DMD患者的目标，进了一大步。
所谓外显子跳跃治疗，即通过人工合成反义寡核苷酸，抑制一个剪切增强子位点，以阻止特定外显子参与剪接，从而恢复肌肉功能，延缓病程和延长寿命。
自2016年第一个外显子51跳跃的新药（Eteplirsen）问世以后，之后该领域陆续有了不少相关疗法持续上路，但随之而来的就是其备受争议的开发之路。其主要原因在于，Eteplirsen自获批之后，虽临床上其提高平均dystrophin水平（0.16%提升至0.44%）被证明确有统计学意义，但其数值上距临床医生期盼的10%目标仍相距较大，虽最终在其真实世界研究中，被证明其平均可延长DMD患者5—8年寿命，但关于其有效性，甚至是关于外显子跳跃的有效性质疑却也一直未曾停歇。
迄今为止，全球领域已经有四个外显子跳跃新药获得正式批准（图2）。除Eteplirsen之外，还有戈洛迪森（Golodirsen）、维托拉生（villtolasen）与卡西姆生（Casimersen），进入临床III期阶段的新药则有两款（图3），分别是drisapersen（PRO051）与suvodirsen（WVE-210201）；至于国内方面，2021年海外获批的卡西姆生（Casimersen）目前已在国内进入了注册申请阶段，，见图4，其余三款已上市新药或也有望。
另外，更值得期待的是，Sarepta等公司也终于攻克了之前外显子疗法半衰期过短的弊端，利用多肽偶联技术正在开发下一代多肽偶联PMO（PPMO）或者抗体偶联PMO用于提高PMO的血浆半衰期和实现肌肉递送。有望将dystrophin的水平提高至原来的8倍，目前进展最快即SRP-5051。
通读疗法
有效针对“无义突变”
终止密码子通读疗法是一种很有前途的DMD疗法，它能够通读因抗肌营养不良蛋白基因无义突变而过早出现的终止密码子。几乎适用于DMD中所有无义突变，对10%左右的DMD患者有效。
而阿塔鲁伦（ataluren）作为目前唯一批准用于DMD的RNA通读疗法，其乃翻译通读诱导药物，能够读取mRNA中的提前终止密码子，从而产生有功能性的肌营养不良蛋白，目前已获得欧洲药品管理局的有条件批准，但其在美国的上市申请于2017年被拒绝。
究其根本，ataluren之所以被FDA进展如此困难，其最大的问题在于临床实验中表现的bell-shapedefficacy，有关资料显示其在注册临床中，无论是dystrophin的恢复水平，还是6分钟行走，高剂量组（80mpk）的药效反而劣于低剂量组（40mpk），并且和安慰剂没有显著差异。
而尽管得不到FDA的青睐，ataluren却也得到了EMA的批准上市。并且在2023年4月发表的回顾性临床研究中，比起自然病史患者，ataluren成功将失去行走能力的时间从13岁延长至17岁。
目前，最新消息显示PTC公司目前将继续向美国FDA提交药物上市申请，而受到PTC与美国食品和药物管理局(FDA)会面影响，在之前讨论重新提交Translarna新药申请(NDA)的潜在途径之后，FDA建议PTC要求召开后续会议，以协调可能支持潜在NDA备案的具体内容，此会议将于2024年第一季度举行，如果一切顺利，FDA或许批准Translarna上市或将在2024年期间完成。
基因治疗
最有望“根治”的治疗方式
针对DMD的基因疗法的临床研究，其主要集中在抗肌营养不良蛋白基因替代疗法，但由于抗肌营养不良蛋白基因的尺寸巨大，这种方法非常具有挑战性。虽然经历多年确实取得了多项实质性突破，但在有效性、安全性与生产成本等多方面的问题仍旧存在，尤其是前者。
2023年的6月，FDA加速批准SRP-9001（delandistrogenemoxeparvovec-rokl）用于4-5岁的部分DMD患者，成为了第一款获批用于DMD的AAV基因疗法。但除了其备受关注的高昂治疗费用，SRP-9001目前最被关注还是其“疗效性”。
回想当初FDA加速批准SRP-9001之际，FDA就要求了Sarepta务必进行上市后研究。而也正是这项上市后研究，让SRP-9001陷入了新的怀疑风波，据有关资料显示，在126人的上市后研究中，其最终结果显示，接受治疗1年后，Elevidys组在NSAA上的改善虽比安慰组有所提高，但Elevidys组与安慰剂组的差异并没有达到统计学显著性，简单来讲就是主要临床终点未达成。
不过，Sarepta却认为，虽主要临床终点未达成，但其疗法在“10米最高行走速度”“最快爬起速度”“最大步行速度”三项关键次要终点上显著优于安慰剂。而针对这种实现次要临床终点，但主要临床终点失败的情况，从技术角度也可能获得监管批准，关键还是在于FDA对此的态度，对于Elevidys的命运将至关重要。
同时，更值得注意的还有，目前全球可并非只有SRP-9001一项针对DMD的基因疗法，紧随其后的还有辉瑞以1.5亿美金从BambooTherapeutics收购的DMD基因疗法PF-06939926（莫哌达基），见图5。其由人肌肉特异性启动子驱动，利用rAAV9作为载体递送微型肌营养不良蛋白基因，rAAV9具有靶向定位肌肉组织的潜力。目前正处于3期临床阶段，在8个国家开设了14个试验点。
而对于目前的DMD基因疗法而言，第一款已被SRP-9001率先斩获，但紧随其后的莫哌达基、Microdystrophin与更多临床期的项目而言，未来谁能在有效性方面能略胜一筹，或许才是真正的致胜关键。
小结
可以发现DMD前沿疗法虽比之前确有不小的进步，但目前从有效性方面，仍没有任何一款新药能达到临床医生的期盼值，现有DMD疗法包括基因治疗都只是以延缓病程为目的，无法治愈，这很大程度上反映了对于治愈的妥协，至于何时能如人类攻克肿瘤一般实现病因治疗，则仍未可知。
对比之下，正是应了社会各界对DMD的评价，比之肿瘤或许更令人绝望，而为了应对这份绝望，满足DMD患者更实际的临床需求，社会各界人士也在积极加强对该领域的关注，以目前三个前沿领域的新药研发速度来看，未来攻克该疾病的希望极大，当然这也需要更多医学力量、更多社会关注集中在DMD患者身上，愿未来世界再无DMD。
参考来源：
方红军,杨赛,旷小军,江志,周珍,王丽娟,吴丽文,杨理明,刘舒蕾,廖红梅.Duchenne型肌营养不良171例临床表型与基因型特征分析[J].临床儿科杂志,2022,40(3):189-195
AsleshT,ErkutE,YokotaT.RestorationofdystrophinexpressionandcorrectionofDuchennemusculardystrophybygenomeediting[J].ExpertOpinBiolTher,2021,21(8):1049-1061.
DMD世界知晓日|这种疾病，每个家庭都有可能面临，安徽医科大学第二附属医院，2022-09-06；
《下篇｜杜氏肌营养不良（DMD），从病因到治疗》，吴昊，迦进生物，2023-08-08
《上篇｜杜氏肌营养不良（DMD），从病因到治疗》，吴昊，迦进生物，2023-08-03
为5000名肌萎缩患者开发的AAV基因疗法获FDA批准IND，尼采的朝霞，医麦客，2023-09-10；
创新困局：错过主要临床终点，DMD基因疗法路在何方，杨翼，同写意Biotech，2023-11-09；
MDA2023：Translarna可能有助于维持DMD无义突变患者的运动功能，交大医学院志愿者，集爱肌病关爱中心；2023-05-05
