近日，Oberland Capital与ImmunityBio达成了金额高达3.2亿美元的协议，包括3亿美元的特许权使用费融资和2000万美元的股权投资。
根据新闻稿，截止2023年12月29日收盘时，ImmunityBio已经收到2.1亿美元的总收益，包括2亿美元的特许权使用费融资和1000万美元的股权投资。另外的1亿美元特许权使用费融资将取决于Anktiva（N-803）是否获得美国FDA批准。
N-803重新提交上市申请，再次来到获批的关键一步，Oberland Capital的高调入局，高度看好N-803未来的潜力。解决了CMC问题后，N-803能否更进一步，值得期待。
IL-15靶点：多效抗肿瘤细胞因子
IL-15是一种T细胞生长因子，主要由单核细胞和巨噬细胞分泌产生，其mRNA在人体中的多种细胞和组织均有表达，如心、肺、肾、肌肉以及胎盘等。
IL-15与IL-2具有类似的生物学功能。IL-15通过与IL-2共用γc受体亚单位，从而刺激T细胞的活化与增殖。IL-15抗肿瘤的特性源于其对CD8+效应T细胞的刺激活性，同时IL-15可活化NK细胞、NKT细胞和γδT细胞，并且能诱导B淋巴细胞增殖和分化，以及增加免疫球蛋白分泌。因此，IL-15靶向药也被称为新生代抗癌之光。
但与IL-2不同点在于，IL-15不会引起活化T细胞的凋亡，能够维持记忆性T细胞的存活和稳态增殖；不会扩增Treg细胞；此外，IL-15对血管内皮细胞没有作用，故而不会诱发系统性毒副作用。
IL-15单抗：亟待破局
目前，全球尚无IL-15单抗药物获批上市，首 款IL-15激动剂N-803因CMC问题被FDA拒绝，ImmunityBio已重新向FDA递交了BLA申请，Nanrilkefusp alfa因疗效有限中止研发，国内恒瑞医药、奥赛康、博际生物等正在针对IL-15研发。
表：全球部分IL-15单抗在研格局
数据来源：药智数据
（1）N-803 (Anktiva)由Immunity Bio研发，是一种高亲和力IL-15免疫刺激融合蛋白，可促进NK细胞和CD8+ T细胞的增殖和活化，但不激活Treg细胞。N-803正在开发包括非肌层浸润性膀胱癌、结直肠癌、胰腺癌等多个肿瘤适应症。
N-803曾在2022年完成了一项开放标签、多中心 3 期研究-QUILT 3.032，旨在探索膀胱内灌注 BCG+ N-803在BCG 无反应高级别NMIBC（非肌层浸润性膀胱癌）原位癌（CIS）队列和乳头状病灶队列的疗效。在CIS队列中，研究纳入81例患者，CR率为72%，3个月应答者的中位持续时间为24.1个月，维持CR超过18个月以上的患者占比60%。在乳头状病灶队列，研究纳入73例患者，12个月和18个月无病生存率为分别为57%和53%。
鉴于QUILT 3.032的优异数据，Immunity Bio于2022年向FDA递交了上市申请，但于2023年5月遭FDA拒绝，原因是FDA在对其第三方合同制造商进行许可前检查时发现了缺陷。FDA表示后续解决工艺问题，并对安全性和有效性数据进行更新，就可以重新提交上市申请。
2023年10月，FDA已经接受了N-803 (Anktiva)联合卡介苗(BCG)的生物制剂许可申请(BLA)的重新提交，PDUFA日期为2024年4月23日。四个月后，如果N-803顺利获批上市，将成为全球首 款IL-15单抗。
除了NMIBC外，N-803在胰腺癌上也展现出了一定的治疗潜力。在2022 ASCO GI上，Immunity Bio披露了N-803联合标准护理化疗、盐酸白蛋白多柔比星和PD-L1 t-haNK三线治疗胰腺癌的Ⅱ期数据。PD-L1 t-haNK细胞是人类衍生的同种异体NK细胞系，经过工程设计以表达靶向PD-L1的嵌合抗原受体（CAR），其起源于NantKwest专有的NK-92(aNK)主细胞库。针对至少接受过2线胰腺癌治疗的患者，该方案的mOS达6.3m，相较于历史数据实现翻倍。安全性方面，3级及以上不良事件主要包括贫血、中性粒细胞减少和血小板减少等。
（2）nanrilkefusp alfa（SOT101)是一种经皮下给药的IL-15超级激动剂，与IL-15受体α链的sushi+结构域融合，能激活先天性和适应性免疫应答，扩增活性NK细胞和T细胞的数量，达到杀伤肿瘤细胞的效果。
2023年10月13日，SOTIO Biotech宣布，将停止IL-15/IL-15Rα融合蛋白nanrilkefusp alfa单药治疗以及联合帕博利珠单抗和西妥昔单抗的临床试验。Nanrilkefusp alfa的中期临床数据显示，因疗效不足，不支持其在这些特定适应症和组合的更大规模随机试验中进一步开发。所有试验均未发现重大安全性问题。
（3）SHR-1501是恒瑞医药自主研发并具有知识产权的白细胞介素-15（IL-15）融合蛋白，可以刺激体内T细胞、B细胞和NK细胞增殖，发挥调动机体免疫系统清除体内异物（如肿瘤）的作用。2022年3月，SHR-1501收到国家药品监督管理局核准签发的《药物临床试验批准通知书》，批准开展一项注射用SHR-1501单药或联合卡介苗（BCG）膀胱灌注治疗非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的剂量递增和剂量拓展的Ⅰ/Ⅱ期临床研究。
（4）ASKG315是奥赛康一款具有自主知识产权的重组人白介素-15前药-Fc融合蛋白，通过SmartKine?技术平台改造后，可避免传统细胞因子常见的半衰期过短、毒性过大等问题，从而获得更好的成药性。2022年6月，ASKG315获得临床试验申请受理通知书。
（5）BJ-001是由博际生物自主研发并拥有全球知识产权的全球第一个肿瘤靶向性IL-15融合蛋白，其结构域中的含有靶向αvβ3、αvβ5和/或 αvβ6等整合素高表达的肿瘤细胞的靶向分子，其IL-15结构则可以与免疫细胞（特别是NK和T细胞）上表达的IL-2/15Rβγc受体复合物结合起到激活免疫系统，杀伤肿瘤的作用。
小 结
IL-15是肿瘤和自身免疫病的潜力靶点，N-803则是IL-15最有潜力的产品，尽管遭到FDA的拒绝，但解决了CMC问题后重新递交上市申请，有望于2024年获批上市，拿下“首 款”头衔。nanrilkefusp alfa于2023年底内部因疗效问题暂停研发推进。聚焦国内，恒瑞医药、奥赛康以及博际生物也在迎头赶上，在研产品均处于临床Ⅰ期。
期待全球药企探索出更多的药物组合和疗法组合，为抗癌领域带来新希望。
