自1922年发现胰岛素，至今已有百年历史，胰岛素也历经了从动物提取、人工合成、到长效胰岛素及口服胰岛素的开发，历经了一代又一代的发展与变革。
到目前为止，胰岛素依旧需要每日注射，而每日给药的方式增加了副作用发生概率，降低了患者用药的顺应性。要想解决这个问题，一方面是开发口服的胰岛素制剂，另一种办法为研制一种更长效的胰岛素制剂，减少胰岛素的用药次数，这也是当今胰岛素研发的两大主流方向。
口服胰岛素方面，虽然至今还未有产品问世，但是全球第一款口服GLP-1药物司美格鲁肽的成功问世也为其注入了一剂强心针，相信未来口服胰岛素也会实现至从零到一的突破。
那么当前超长效胰岛素的研发进展如何？据笔者调查，全球已有多款超长效胰岛素进入临床阶段，最高已经进行至NDA申请阶段，胰岛素每周注射一次的时代或即将到来。
01
超长效胰岛素来袭，
谁将成为全球第一款？
当前进展最快的药物，当属诺和诺德的Icodec胰岛素（依柯胰岛素），该胰岛素已于今年5月在我国递交NDA申请，并且已获受理。该胰岛素经过结构修饰与优化，可显著延长半衰期，半衰期可达到196小时，若能成功上市，将可实现每周给药一次。
依柯胰岛素的NDA申请，主要依托于6项ONWARDS（1-6）临床3期数据，其中ONWARDS（1-5）为关于2型糖尿病患者的临床试验，ONWARDS6为关于1型糖尿病患者的试验。
下表1为该临床试验数据，通过同对照组德谷胰岛素或甘精胰岛素的对比，在降低HbA1c方面不劣于已上市的一些胰岛素，证明了Icodec胰岛素的非劣效性。
表1 依柯胰岛素ONWARDS（1-6）临床数据
除有效性不劣于当前已上市几款胰岛素外，安全性方面也良好，试验中未发现明显的低血糖发生频率上的差异。
诺和诺德已于今年5月在中国以及美国等地递交注册申请，并且已获受理，胰岛素周制剂时代指日可待。
除诺和诺德的依柯胰岛素外，礼来的LY-3209590胰岛素周制剂也进行到了临床3期阶段。
据药智数据显示，LY-3209590是一种与Fc结构域融合的重组基础胰岛素，适用于1型糖尿病和2型糖尿病。
临床2期数据显示，与德谷胰岛素相比，服用LY-3209590的患者实现了类似的长期血糖控制。数据显示，研究开始时，研究参与者的平均HbA1c为8.1%，而在32周研究结束时，LY-3209590组的HbA1c平均降低了0.6%，德谷胰岛素组的HbA1c平均降低了0.7%，LY-3209590表现出了非劣效性。
此外，每周注射一次的LY3209590表现出了更好的安全性，使用LY3209590或许将有助于降低低血糖发生率。
以上两款进口胰岛素周制剂均进入临床3期及以上阶段，国产药物中进展最快的胰岛素周制剂当属甘李药业的GZR4，目前已经进行至临床2期阶段。GZR4是中国 第一款由本土企业自主研发并获得临床批准的超长效胰岛素周制剂，若是能成功上市，将为我国乃至全球糖尿病患者带来革新性的治疗选择。
02
诺和诺德VS礼来，
谁是慢性病领域之王？
根据诺和诺德2023年度H1报数据显示，诺和诺德上半年销售额为1077亿丹麦克朗，其中糖尿病以及肥胖药物的销售额增长36%，销售额达到990亿丹麦克朗，占公司半年的销售额90%以上，而其余领域管线的药物总销售额占不足10%。
下表1为诺和诺德当前在研慢性病管线，已有多款药物处于临床3期阶段，其中不乏一些重磅产品。
此外，诺和诺德近期也频繁通过并购来加强自身的慢性病管线（主要为减重），或将持续在慢性病领域大放异彩。
表2 诺和诺德及礼来慢性病在研管线
作为老对手，慢性病领域也一直是礼来的布局重点。而近年来礼来与诺和诺德在糖尿病领域及减重领域的博弈看点十足。
礼来更注重全面发展。2023年H1报数据显示，2023上半年礼来销售额达152.72亿美元，其中糖尿病领域药物销售额为92.01亿美元，肿瘤学领域药物销售额为30.27亿美元，免疫学领域药物销售额为17.06亿美元，神经学领域药物销售额为7.477亿美元，其他领域药物销售额为5.899亿美元。由此可计算出糖尿病药物销售额约占礼来总销售额的60%，虽不如诺和诺德占比，但该领域也是礼来的重点布局方向。
管线方面，礼来在研多款重磅产品齐头并进，胰岛素周制剂、ANGPTL3 siRNA以及Donanemab等药物均处于不同的阶段。
03
小结
诺和诺德与礼来的较量还在持续，也正是因为这种共同进步的精神，促进了药物研发水平的逐渐进步，使得胰岛素逐渐更新换代、即将迈入每周注射一次的时代。双方追求极 致的精神，也值得众多药企学习，也只有这样才不会被时代所淘汰。
