创新药必须无惧行业巨头。
ADC“神药”DS-8201一再展示出超强效果，技惊四座，但不要忘了，有时候站在前人的肩膀上，才可能实现更大的成功。
回看ADC的发展，在国内尚无几人关注ADC技术的时候，海外第一三共、Seagen、ImmunoGen等领头羊就开始深耕这一领域。
如今，这些ADC先驱们自然也成为了挡在国内药企面前的一座座高山。但从另一个角度来说，也正是这些先驱的技术“成全”了国产ADC的发展。
大部分国产ADC药物都是通过对第一三共、Seagen、ImmunoGen的技术平台，进行改造而来。
站在前人肩膀上的国内ADC药企，可以开启“上帝视角”来优化和改进技术。这也使得，相比不少海外药企，不少国内ADC药企正在走向更远的地方。
国产ADC崛起之路也提醒我们，在言必谈FIC的当下，模仿并不丢人。对于不少创新药企而言，更可行的道路或许是，首先要了解行业巨头，熟悉它、学习它；等时机成熟，再考虑如何追赶，甚至是超越它。
因为，人类科学技术发展的历史，本身就是一部宏大的、人类思想火花不断累积进而升华的创新集合。创新药的发展也不例外。
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第一三共技术平台的裂缝
第一三共技术平台打造的ADC药物，在结构上大致都有着以下相同点：
使用马来酰亚胺己酰基（Maleimido Capronic）作为接头，甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸（GGFG四肽）作为释放单元，使用拓扑异构酶作为毒素，药物抗体比（DAR）一般选择4或7-8。
基于第一三共ADC平台研发的DS-8201，虽对乳腺癌展示出了超强的杀伤作用，但这款药物在安全性上仍有欠缺。其中，最为人诟病的间质性肺炎，也在一定程度限制了DS-8201的临床应用。
这也是第一三共ADC技术平台的裂缝所在。
在国内，恒瑞医药、百利天恒、映恩生物等多家药企，都在第一三共技术平台的基础上进行ADC结构优化，以保证药物等效性的同时降低药物毒性。
比如恒瑞医药，其ADC技术平台，针对第一三共技术平台中的毒素Dxd进行了改造优化。
具体来说，其研发的HER2 ADC药物SHR-A1811使用的毒素SHR9265，是在Dxd酰胺α位引入一个基团得到。毒素SHR9265与按Dxd结构合成的对照毒素SHR7971，头对头比较表明，SHR9265对DNA拓扑异构酶I的抑制程度与SHR7971相当或稍弱。
在DAR值的设计上，SHR-A1811在考虑疗效与毒性的平衡问题后，最终将DAR定为5.7。与DS-8201相比，这一设计在降低SHR-A1811毒性、提升药物安全性的同时，也展现出与DS-8201相近的疗效。
此前的临床结果显示，SHR-A1811针对所有患者的客观缓解率（ORR）为61.6%，其中针对HER2阳性乳腺癌患者ORR为81.5%，HER2低表达乳腺癌患者ORR为55.8%。虽然并非头对头临床试验，但SHR-A1811的临床表现并不逊色。在安全性方面，SHR-A1811在间质性肺炎发生率为3.2%，低于DS-8201。
无独有偶，映恩生物的DB-1303同样针对第一三共的Dxd毒素进行了改造，映恩生物在Dxd 酰胺α位用一个环状烷烃替换原有的亚甲基。基于对毒素的优化，DB-1303在给药期和恢复期的猴子中未观察到DS-8201表现出的间质性肺炎。
DB-1303的表现也获得了来自海外的认可，此前DB-1303的全球权益已被授予给了BioNTech。
除了优化毒素，还有药企选择优化ADC的接头，以提高药物的稳定性，降低脱靶毒性。比如百利天恒，选择在连接马来酰亚胺N的C上接入一段亲水性结构单元，增加了接头的稳定性，以减少逆迈克尔加成带来的毒素提前脱落。
不难看出，不少国内玩家希望借由第一三共ADC技术平台的裂缝，在ADC市场占据一席之地。
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超越Seagen之路
除了第一三共，ADC领域的元老公司Seagen的技术平台也是国内玩家跟随的重点对象之一。
Seagen的ADC技术平台研发的ADC药物，往往使用Mc-VC-PABC可裂解连接子、微管蛋白抑制剂MMAE作为毒素，在偶联方式上多选择半胱氨酸偶联。然而，这种偶联方式均一性差、稳定性差，会影响药效及治疗窗口。
国内包括迈威生物、石药集团、科伦博泰、荣昌生物、乐普生物等药企，都在Seagen技术平台的基础上，对偶联方式进行了优化。
比如迈威生物，其第一代的ADC技术同样针对Seagen的ADC技术路线进行改造。具体来说，迈威生物ADC药物使用的接头部分不同于传统MC接头，采用可同时连接二硫键断裂后裸露的两个巯基的设计，以实现定点偶联。
在II期临床试验中，9MW2821针对12例尿路上皮癌肿受试者中，ORR达50%，疾病控制率（DCR）达100%；6例宫颈癌肿受试者中，ORR达50%，DCR达100%。
非头对头临床试验对比Enfortumab vedotin、Sacituzumab govitecan等药物在这一患者群体中的疗效数据，9MW2821在ORR方面显示出了一定的优势。
石药集团同样对Seagen的接头部分进行了优化，其采用工程设计改造谷氨酰胺转移酶定点偶联技术（mTGase），催化抗体谷氨酰胺残基与NH2-PEG3-VC-PABC linker偶联，以实现定点偶联。
目前，石药集团基于这一平台研发的 Claudin18.2 ADC药物SYSA1801的一期临床数据显示，针对Claudin18.2 阳性胃癌后线治疗人群的ORR和DCR分别为47.1%和64.7%。
科伦博泰的HER2 ADC药物同样基于Seagen的ADC技术改造优化而来，其使用赖氨酸定点偶联技术取代了穿透的Mc接头，从而实现定点偶联，目前A166的上市申请已获得受理。
值得一提的是，首 个问世的国产ADC药物，荣昌生物研发的RC48，同样是基于Seagen的ADC技术路线所研发。这款药物也获得了Seagen的认可，2021年6月，Seagen以26亿美元的总价拿下了这款药物的权益。
看起来，这些站在海外巨头肩上的国内ADC玩家，正在走向更远的地方。
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站在巨人的肩上前行
国内玩家在ADC领域取得的成绩，市场有目共睹。
过去一段时间里，国产ADC的发展引得海外大药企频频来国内掘金。在2021年至2023年5月，国产ADC出海交易金额已超200亿美元。
但实际上，我们也能看到，国内大部分药企的ADC药物并非FIC，反而都是基于海外大药企的基础发展，做出了青出于蓝而胜于蓝的效果。
这也引申出一个问题，在当下的大环境之中，国内创新药是不是一定要做FIC才有出路？答案或许是否定的。
过去两年，随着生物制药行业寒冬的降临，所有人都开始意识到，国内创新药同质化me too药物过多，而这些me too药物实际上并没有太大的价值。
事情开始由一个极端走向另一个极端，me too乃至fast follow药物都开始遭受厌弃，FIC药物开始成为资本竞相追逐的概念。
几乎所有人都在讲究源头创新和转化，言必谈FIC，但很多人容易就此陷入创新误区。人们总认为创新是在某个时间点上某个人或某些人的突发奇想，但如果纵观历史，就会发现创新更多是创新者在前人不断摸索积累下，站在巨人肩膀上的产物。
回归理性，放眼海外来看，FIC药物从基础研究到转化为药物上市，起码需要十几年的时间；更重要的是，FIC药物的诞生需要坚实的基础科学作为底层支撑。在欧美，有大量一流医学研究所，有大批的医师科学家群体，可以让这个创新体系不断运转。
而在国内，这样的体系尚不完善。即便将所有资源都倾斜到FIC药物的研发中，也未必能获得最优解。对于大部分创新药企来说，如果借助大药企在某一领域打下的基础，或许更容易做出具备BIC性质药物。
说得更直白点，站在巨人的肩膀上，能够看得更远。
事实上，当我们回顾日本大药企的诞生过程时，也不难发现，它们走的便是这样一条路。比如武田制药，最开始也是靠着仿制药起家，然后不断升级从me too到me better，再到BIC/FIC，最后到如今成为一家跨国大药企。
对于如今的中国创新药企来说，这一经验仍然适用，国内创新药企的崛起之路，未必只有FIC一条路。从模仿到改造再到超越的路线，看起来依旧具备可行性。
