肺炎支原体作为儿童和青少年社区获得性肺炎最常见的病原体之一，是个极其难缠的家伙。由于相关治疗药物的不适当或过度使用，我国已成为耐药高发地区。
随着耐药肺炎支原体的感染率增加，其引起的难治性及重症发生率也逐渐升高，对整个医疗体系挑战巨大。
面对不断上升的发病率，该如何应对？相关医药产业又能否经受住考验？
发病率攀升
近期，据媒体报道，北京、上海、广州等多地儿童医院内科门诊接诊的患儿增多，主要是肺炎支原体感染。多位专家表示，肺炎支原体感染每3-5年会呈周期性流行，目前全国的肺炎支原体感染发病率都有所上升，从9月份开始，基本上都处于高峰期状态。
一个可能的原因是，过去三年，由于疫情防控措施，呼吸道疾病的发病率有所下降。这种情况可能导致免疫力不足，特别是对于儿童来说。伴随疫情防控措施调整，今年感染人数有可能会较往年有明显增加。
医学专家介绍，肺炎支原体感染后，大部分人仅为上呼吸道感染的症状。有一少部分人会发展为肺炎，伴有反复高烧、剧烈咳嗽，后期有明显的咳痰，胸痛、全身肌肉酸痛、乏力、头痛等症状也比较明显，症状往往可持续2至3周。
肺炎支原体是一种介于细菌和病毒之间的微生物，是最小的原核致病微生物。
根据今年2月发布的《儿童肺炎支原体肺炎诊疗指南（2023年版）》（“《指南》”）介绍，肺炎支原体肺炎是我国5岁及以上儿童最主要的社区获得性肺炎。
目前，肺炎支原体肺炎发病机制尚未完全阐明，目前认为主要机制有两种：
一是肺炎支原体直接损伤和宿主异常的免疫应答反应。肺炎支原体侵入呼吸道，利用黏附细胞器附着于细胞表面，通过释放氧自由基、社区获得性呼吸窘迫综合征毒素等机制造成呼吸道上皮的直接损伤。
二是宿主对肺炎支原体感染的异常免疫应答可通过自身免疫反应、过敏反应、免疫复合物形成等多种途径导致肺和肺外组织的免疫损伤。
治疗方面，根据《指南》，对轻症患儿，抗肺炎支原体治疗首选仍为敏感抗生素，包括大环内酯类抗菌药物、新型四环素类抗菌药物和喹诺酮类抗菌药物。
大环内酯类抗菌药物为肺炎支原体肺炎的首选治疗药物，包括阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、罗红霉素和乙酰吉他霉素；新型四环素类抗菌药物主要包括多西环素和米诺环素，是治疗肺炎支原体肺炎的替代药物，对耐药肺炎支原体肺炎具有确切疗效；喹诺酮类抗菌药物是治疗肺炎支原体肺炎的替代药物，对耐大环内酯类肺炎支原体肺炎具有确切的疗效，由于存在幼年动物软骨损伤和人类肌腱断裂的风险，18岁以下儿童使用属超说明书用药，需充分评估利弊。
我国抗生素市场规模自“限抗令”以来便逐步萎缩，进入集采时代后，另外叠加疫情影响，各大抗生素品类规模更是遭遇断崖式下跌。但随着降价影响的消化，抗生素整体市场规模已经有逐渐企稳的走势。那么，抗肺炎支原体治疗用抗生素市场竞争格局又是如何？
首选方案
根据《指南》，大环内酯类抗菌药物为肺炎支原体肺炎的首选治疗药物。
大环内酯类药物自1950年代就已问世，是目前处方最广泛的抗菌药物类别之一，对多种细菌具有活性。
大环内酯类属于聚酮类（Polyketide）天然产物天然产物，由一个大的大环内酯环组成，大多数大环内酯类药物含有通过糖基键连接到内酯环的氨基糖和/或中性糖部分，通常是红霉糖和去氧糖胺，可以连接到该环上。最常见的内酯环通常为12、14、15或16元。大环内酯类是抑菌剂，作用机制主要为抑制细菌生长而不是完全杀死细菌。
第一个获得批准的大环内酯类药物是红霉素，于1952年上市。
尽管第一代大环内酯类显示出优异的抗菌活性，但它们普遍较差的生物利用度、不可预测的药代动力学和在胃酸性pH值下的低稳定性，促使人们寻找具有改进性能的新衍生物。于是第二代大环内酯类药物陆续被研发出来，它们是第一代天然产物的半合成衍生物。
五种红霉素衍生物相继获批上市：克拉霉素、地红霉素、罗红霉素、氟红霉素和阿奇霉素等，其中克拉霉素和阿奇霉素在世界范围内销售量较大。
在国内大环内酯类药物制剂市场上，根据药渡数据，生产厂家有140多家之多，前20名企业合计份额占整体市场的83.44%。
阿奇霉素
阿奇霉素为第二代大环内酯类抗生素，通过和50s核糖体的亚单位结合及阻碍细菌转肽过程，从而抑制细菌蛋白质的合成，常作为青霉素类的替代治疗药物。1980年克罗地亚制药公司Pliva最早发现了阿奇霉素，1995年首次在我国上市，之后20多年间陆续有589个国产制剂被批准上市。
根据药渡数据，2022年，国内阿奇霉素总销售规模12.81亿元，同比下降2.53%。其中辉瑞仍旧占据最大市场份额，市占率达57.18%；东北制药、石药集团、通惠制药位列国产前三，市占率分别为8.83%、5.53%和3.67%，前十大生产厂家占87.72%市场份额。
阿奇霉素的不同剂型分别于2018年、2019年和2021年被纳入集采，从总体销售趋势看，2020年呈现断崖式下跌，销售额下跌幅度达60.14%。
克拉霉素
克拉霉素是由红霉素6位羟基选择性甲基化制得的一种新型大环内酯类抗生素。由日本大正制药研制开发，1985年授权美国雅培公司在除日本外的其他国家开发、生产和销售。片剂于1990年以商品名KLACID在意大利上市，2001年获批进入中国。
根据药渡数据，2022年，国内克拉霉素总销售规模4.77亿元，同比下降4.76%。其中，恒瑞医药、柏赛罗药业和雅培制药分列前三甲，市占率分别为23.42%、14.75%和12.7%，前十大生产厂家占92.98%市场份额。
克拉霉素被纳入第三批国家集采，价格平均降幅达到63.42%，现代制药、贝得药业、东阳光、新华制药中标。
红霉素
红霉素最早从放线菌属Saccharopolyspora erythraea的分泌物中发现，是一种碱性抗生素，1949年在菲律宾的土壤样本中被发现，1952年在荷兰首次上市。
根据药渡数据，2022年，国内红霉素总销售规模3.42亿元，同比增长29.07%。由于上市时间久远，目前国内市场全部由国产厂家占据，其中海欣药业、华润三九众益制药和科伦药业分列前三甲，市占率分别为18.07%、15.00%和11.11%，前十大生产厂家占90.39%市场份额。
罗红霉素
罗红霉素是一种半合成的14元环大环内酯类抗生素。其作用机理与红霉素相似，体内抗菌作用比红霉素强1-4倍，对革兰阳性菌的作用较红霉素略差，对嗜肺军团菌的作用较红霉素强，对肺炎衣原体、肺炎支原体、溶脲脲原体的抗微生物作用与红霉素相仿或略强。德国制药商赫希斯特公司于1987年首次合成了罗红霉素，1989年进入中国。
根据药渡数据，2022年，国内罗红霉素总销售规模2.07亿元，同比下降3.41%。其中，扬子江药业、远大德天药业和德国安万特医药分列前三甲，市占率分别为42.48%、17.05%和13.87%，前十大生产厂家占93.25%市场份额。
集采方面，2022年第七批集采纳入罗红霉素，神龙药业、桂林南药和科伦药业中标，降幅较小。
然而，近年来肺炎支原体对大环内酯类药物的耐药率在全球范围内不断攀升，在我国尤为显著。
今年2月，发表在《JAMA Network》的一项meta分析对大环内酯耐药性肺炎支原体感染比例的全球发展趋势进行了阐述。
耐大环内酯类抗生素肺炎支原体感染比例的全球模式呈增加趋势，且存在地区差异。耐大环内酯类抗生素肺炎支原体感染比例最高的是西太平洋区域（53.4%），其次是东南亚区域（9.8%）、美洲区域（8.4%）、欧洲区域（5.1%）和东地中海区域（1.4%）。在西太平洋地区，耐大环内酯类抗生素肺炎支原体感染比例最高的是中国大陆（79.5%），其次是日本（47.3%）和中国台湾（32.4%），最低的是澳大利亚（1.5%）。
因此，如《指南》中的备选方案，新型四环素类逐渐成为临床新选择。
替代方案
四环素类抗生素是由链霉菌产生或经半合成制取的一类碱性广谱抗生素，是快效抑菌剂，在高浓度时也具杀菌作用。
1948年由金色链丝菌培养液中分离出金霉素，1950年从土壤中龟裂链霉菌培养液中分离出土霉素，1953年在研究金霉素和土霉素结构时发现若将金霉素进行催化氯化脱去氯原子，可得到四环素，随后在不含氯的培养基中生长的链霉菌菌株发酵液中分离出四环素。
然而，天然四环素如金霉素、土霉素等，化学结构不稳定，易产生耐药性。因此，新型四环素应运而生，包括多西环素、米诺环素、依拉环素、替加环素、奥玛环素等，其中奥玛环素和替加环素均为第二代半合成四环素类药物，而依拉环素是全球首 个全合成四环素抗菌药物。新型四环素类药物在传统四环素基础上进行结构改造，既优化了抗菌活性、又减少了耐药，在临床上已用于多种感染疾病的治疗。
四环素类由于存在损害儿童牙釉质发育等不良反应，多建议8周岁以上的儿童使用，但关于儿童恒牙变色和牙釉质发育不全的报道主要来源于使用第一代四环素的病例，而第二代四环素类如多西环素、米诺环素等与牙齿变色等不良反应之间的关联数据有限。
多西环素
在目前使用的四环素类药物中，多西环素与钙的结合力最低，有研究数据表明该药不太可能导致幼儿牙齿染色等不良反应。美国儿科学会指出，无论年龄大小，多西环素都可以在较短的时间内（≤21天）使用。基于目前新一代四环素类药物的有效性和安全性数据，多西环素有可能成为治疗8岁以上儿童耐大环内酯类抗生素肺炎的首选。
根据药渡数据，2022年，国内多西环素总销售规模2.34亿元，同比增长12.06%。其中，永信药品工业、开封制药和健信制药分列前三甲，市占率分别为45.11%、12.45%和12.15%，前十大生产厂家占99.77%市场份额。目前多西环素尚未被纳入集采。
米诺环素
米诺环素作为第二代的半合成四环素，自上世纪八十年代以来米诺环素进入临床应用至今已经有40多年的历史。米诺环素因抗菌效力强，仍然活跃在抗菌感染领域的临床一线，在长期使用过程中患者的耐受性良好。近些年来，有关这款老药非抗菌活性的生物学功能不断见诸报道：新的活性包括了抗炎、抗凋亡、抑制蛋白酶水解和肿瘤的转移以及促进神经细胞生长的功能，这些都已经在非传染性疾病的实验模型中得到了证实。
根据药渡数据，2022年，国内米诺环素总销售规模1.63亿元，同比减少9.22%。其中，瀚晖制药占有一定市场份额，达86.98%；日本新时代药业和海口制药市占率分别为6.72%和2.85%。目前米诺环素尚未被纳入集采。
氟喹诺酮类可能对儿童骨骼发育产生不良影响，一般不用于18岁以下儿童。但由于氟喹诺酮类具显著的广谱抗菌活性，口服生物利用度高，组织渗透性强，且与其他抗菌药不存在交叉耐药等优势，具有治疗耐大环内酯类抗生素肺炎支原体感染或多耐药结核菌感染的潜在优势，已被酌情用于儿童耐大环内酯类抗生素肺炎支原体肺炎、多耐药结核菌病的治疗。
左氧氟沙星
我国的《氟喹诺酮类抗菌药物在儿童应用中的专家共识》中也提出，对骨骼发育已成熟的青少年、或不能耐受大环内酯类的≥6个月儿童社区获得性肺炎，推荐左氧氟沙星作为替代药物，口服用药与静脉剂量相同。
根据药渡数据，2022年，国内左氧氟沙星总销售规模27.53亿元，同比下降28.3%。其中，扬子江药业、浙江医药和科伦药业分列前三甲，市占率分别为15.01%、9.62%和9.38%，前十大生产厂家占73.05%市场份额。
2021年2月，左氧氟沙星片被纳入第四批国家集中采购；2021年6月，左氧氟沙星注射液被纳入第五批国家集中采购。两次集采中，原研厂家第一三共均以报高价的方式，主动选择出局。
莫西沙星
莫西沙星是第一个全球上市的第四代喹诺酮类抗菌药物，由拜耳公司研发并于1999年在德国上市，2002年进入中国市场。
根据药渡数据，2022年，国内莫西沙星总销售规模18.81亿元，同比增长5.1%。其中，拜耳、爱科制药和红日药业分列前三甲，市占率分别为34.75%、13.35%和12.34%，前十大生产厂家占93.21%市场份额。
莫西沙星氯化钠注射剂是第三批集采品种，是首 个纳入集采的抗菌药物注射剂。共有4个厂家中标，分别为原研拜耳、正大天晴、美大康华康和成都正康，价格降幅较大。
结语
一边是形势严峻的发病率，一边是耐药性高企的现状，对我国药企来说，研发出新型抗生素的责任重大，时间紧任务重。我们希望看到，在拥挤的肿瘤和自免赛道之外，能有更多具有社会责任感的药企倾情投入新型抗生素赛道。要知道，全球范围内，已经超过30年没有新作用机制的抗生素被研发出来，当“超级细菌”来袭时，我们将面临无药可用的境地，那就将又是一场灾难。后续发展如何，药渡还将持续关注。
