近日，先声药业与康乃德生物就创新药IL-4Rα单抗Rademikibart订立独家许可与合作协议一事引起市场较大关注。关注点上，除了老牌药企与新兴Biotech的又一典型合作案例之外，IL-4R靶点和特应性皮炎这两个标签也是引起关注的重大因素。毕竟针对特应性皮炎，到目前为止，市场还极度未被满足。不过，乐观的局面正在快速形成，相信不久的将来，对特应性皮炎患者来说，将迎来诸多振奋人心的曙光。
巨大的需求未被满足
特应性皮炎（AD）是临床上常见的慢性、复发性、瘙痒性、炎症性皮肤病，发病机制主要为遗传、环境、免疫及氧化应激等，常自婴幼儿期起病，病情易持续及反复，严重影响患者生活质量。
关于特应性皮炎的确切病因和发病机制尚不明确，目前普遍认为与多种因素的综合作用有关，包括遗传因素、免疫失调、环境因素、感染、精神因素等有关。
遗传因素被认为是特应性皮炎致病的最强风险因素，众多研究显示，父母患特应性皮炎的子女发病率较高。与其相关致病基因主要有皮肤屏障、固有免疫反应及特异性免疫反应相关基因，功能丧失的丝聚蛋白基因突变早期被认为是主要诱发风险因素。
从免疫学机制上看，特应性皮炎涉及的主要免疫反应为Th1/Th2平衡失调引起细胞因子的分泌异常。在特应性皮炎急性期，以Th2型占优势，活化的Th2细胞通过释放白介素IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10和IL-13等细胞因子诱导B细胞产生免疫球蛋白E（IgE），使IgE水平增高；产生的IL-5细胞因子延长嗜酸粒细胞生存时间，引起系统嗜酸性粒细胞的升高，加重皮肤局部炎症反应。IL-4和IL-13可下调角质形成细胞（KCs）中丝状蛋白的表达，加剧表皮屏障功能障碍；也可放大致痒性细胞因子IL-31介导的感觉神经信号，在炎症过程中起着关键作用。
在特应性皮炎慢性期，以Thl型占优势，Thl细胞产生干扰素γ（IFN-γ）、TNF-β、IL-2、IL-12、IL-18等细胞因子参与细胞介导的炎症反应。特应性皮炎慢性期迁延不愈还可能与IL-12和IFN-γ表达增加、IFN-γ诱导KCs的凋亡有关。
据统计，中国一般人群的特应性皮炎患病率为7.8%，未来我国特应性皮炎的患病率可能以0.6%的速度逐年增长，数量由2016年的2114万人增长到2020年的2182万人，预计2030年将达到2210万人。
但是在特应性皮炎的治疗方案上，目前仍然以局部外用糖皮质激素，口服糖皮质激素和免疫抑制剂为主，缺乏有效且安全的手段。2020年6月，IL-4R抗体药物度普利尤单抗在国内上市，疗效显著，但价格较高，渗透率较低，特应性皮炎的治疗到目前为止，仍存在巨大的临床需求。
竞速开启
度普利尤单抗（Dupilumab，商品名Dupixent）由赛诺菲和再生元共同研发，2017年，美国FDA批准了度普利尤单抗治疗中重度特应性皮炎的成年患者，这是美国FDA批准的首 个抗IL-4Rα单抗，也是首 个用于治疗中重度特应性皮炎的生物制品。
作为唯一一款获批上市的IL-4Rα全人源单抗，度普利尤单抗上市首年即实现销售额2.51亿美元。此后，度普利尤单抗又先后获批了哮喘、鼻息肉适应症，2022年全年实现销售82.93亿欧元，同比增长58%，2023上半年销售48.78亿欧元，增长36.4%，跻身全球畅销药TOP10排行榜中。
2020年6月，度普利尤单抗被国家药监局批准用于治疗成人中重度特应性皮炎，是新版医保目录中唯一一个治疗中重度特应性皮炎的靶向生物制剂。根据药渡数据，2022年，度普利尤单抗在国内的销售额达8.13亿元，同比增长1.55倍。
上文提到，特应性皮炎涉及的主要免疫反应为Th1/Th2平衡失调引起细胞因子的分泌异常。
Th2主要通过分泌细胞因子IL-4（白细胞介素-4）、IL-5、IL-9和IL-13发挥作用。其中L-4是发挥关键作用的细胞因子：它可以诱导产生更多细胞因子，启动2型炎症反应。此外，IL-4和IL-13还共同诱导分化后的嗜酸性粒细胞向炎症部位移动、诱导B细胞中免疫球蛋白M（IgM）同种型转换为免疫球蛋白E（IgE）以启动炎症信号通路。总之IL-4和IL-13是2型免疫反应的重要调节因子，如果能阻断这一通路，就能抑制过强的免疫反应。
IL-4Rα为IL-4和IL-13共用的一个受体亚基。抗IL-4Rα单抗通过靶向IL-4Rα，从而阻断IL-4和IL-13与受体结合，达到同时抑制IL-4/IL-13通路信号传导的目的，实现“双靶点”的创新作用机制。
因此，特应性皮炎也成了多款IL-4R单抗研发的首选适应症。
国内方面，康诺亚的IL-4R单抗Stapokebart（CM310）目前特应性皮炎适应症已处于临床III期；本文开头提到的康乃德的Rademikibart（CBP-201）、三生国健的SSGJ-611、智翔金泰的GR1802、康方生物的曼多奇单抗、麦济生物的Comekibart、荃信生物的QX005N、恒瑞医药的SHR-1819、正大天晴的TQH2722等IL-4R单抗也已先后进入临床II期。
今年以来国产IL-4R研发进展不断，2023年10月康诺亚发布了Stapokibart针对特应性皮炎的III期临床数据，2023年8月和11月，三生国健和康乃德先后发布了SSGJ-611和Rademikibart针对特应性皮炎的II期数据。
除了针对IL-4R靶点外，在特应性皮炎的治疗上还有多种创新疗法，并且都已取得不错的进展和疗效反馈。
多条技术路线并进
全球范围内，目前针对中重度特应性皮炎的创新治疗药物除了IL-4R单抗之外，还有JAK抑制剂、PDE-4抑制剂等，治疗效果显著。
JAK是细胞质酪氨酸激酶家族，有JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四种亚型。与细胞增殖、分化、凋亡以及炎症等过程有关。在炎症发生时，JAK被过度激活，细胞因子或生长因子与细胞膜上相应的受体结合形成二聚体，使得胞质内JAK发生聚集，临近的JAK互相磷酸化而被激活，反过来促进疾病进展。JAK抑制剂通过抑制JAK通路，降低细胞因子信号传导、细胞因子诱导的基因表达及细胞的激活，从而降低多种慢性炎症反应。同时参与抑制Th2型细胞因子产生，抑制过敏性炎症反应。
PDE4抑制剂作用机制
PDE4是磷酸二酯酶家族重要成员之一，能够选择性的水解环磷酸腺苷（cAMP），主要分布于各种炎性细胞内，包括肥大细胞、巨噬细胞、嗜酸粒细胞、淋巴细胞和上皮细胞等。PDE4抑制剂使PDE水平下降，cAMP升高，激活蛋白激酶A，抑制NFκB和NF-AT通路，抑制促炎细胞因子产生，可参与调节多种免疫细胞介导的炎症反应。其具有明显抗炎、抗过敏、抗血小板活化作用，用于治疗哮喘、慢阻肺、抑郁症、银屑病等多种疾病，被认为是作用于细胞内靶点的新抗炎药。
国内市场上，针对中重度特应性皮炎已有上文提到的IL-4R单抗度普利尤单抗以及JAK抑制剂乌帕替尼、阿布昔替尼，PDE4抑制剂克立硼罗软膏获批上市。
治疗特应性皮炎适应症的在研JAK抑制剂包括了恒瑞医药的艾玛昔替尼（已申报上市）、泽璟制药的杰克替尼（III期）以及威凯尔的VC005、长森药业的LW402、凌科药业的LNK01001等。
恒瑞医药的艾玛昔替尼在III期临床中研究达到了预设的共同主要终点和所有关键次要终点，有望成为国产首 款获批的JAK抑制剂，临床数据显示：16周时接受口服一天一次8mg或4mg艾玛昔替尼片单一疗法的12岁及以上中重度特应性皮炎患者达到IGA 0/1应答及EASI 75应答的比例显著高于安慰剂组；在皮肤瘙痒方面，艾玛昔替尼最快可在用药2天后起效，治疗1周至16周，艾玛昔替尼8mg和4mg组最严重瘙痒数字评分改善≥4分的受试者比例均显著高于安慰剂组。
治疗特应性皮炎适应症的在研PDE4抑制剂包括大冢制药的OPA-15406软膏（III期）、中昊药业/天济药业的本维莫德乳膏（III期）、合肥医工的HY-072808软膏（II期）等。
结语
多项临床研究表明，JAK抑制剂相对IL-4R单抗治疗中重度特应性皮炎效率更高、速度更快，但长期用药情景下使用IL-4R单抗安全性可能更好；此外，在针对轻中度特应性皮炎的治疗中PDE4抑制剂克立硼罗软膏显示出良好的疗效，可以说，在治疗特应性皮炎的前景上，已经展现出非常乐观的局面。而且这一局面将很快就能到来，目前只需静待花开。后续发展如何，药渡还将持续关注。
