近日，百时美施贵宝（BMS）斥资84亿美元（最高潜在总价值）引进百利天恒HER3/EGFR双抗ADC产品BL-B01D1，不仅创造了国产ADC新药预付款新纪录，还是中国首 个Lisence out的双抗ADC。
一登场起点就如此之高，BL-B01D1无疑给双抗ADC赛道下了一剂“猛药”。国产双抗ADC为何能「杀红眼」？
01
84亿美元，
BMS为何下注双抗ADC？
能让BMS出手如此阔绰，想来BL-B01D1必有“过人之处”。
据公司公告介绍，BL-B01D1单药已在国内开展了5个Ia/Ib期临床研究，覆盖16种肿瘤，在多个上皮肿瘤适应症中均表现出强烈的疗效信号，特别是在非小细胞肺癌（NSCLC）和鼻咽癌末线患者中，已表现出可向关键注册临床推进的突破性疗效。
促成这项BD交易的直接因素，正是基于BL-B01D1接连公布的亮眼数据。
HER3是成熟靶点却仍未成药，且会导致多种癌症出现耐药情况。但由于HER3在多种不同的实体瘤中均有过表达，存在巨大的市场潜力，使得能解决EGFR-TKI耐药问题的HER3靶向药物相当“吃香”。
2023年10月，百利天恒在2023 ESMO大会上公布了BL-B01D1治疗非小细胞肺癌患者的I期研究结果：在经过大量前线治疗的NSCLC，特别是EGFRmut NSCLC中表现出良好的疗效，观察到的毒性被认为是可接受的。
该研究共纳入114例接受标准治疗后失败的局部晚期或转移性NSCLC患者，在88例可评估疗效的NSCLC患者中，针对EGFR突变型患者（4L）的中位PFS为6.9个月，ORR为63.2%，DCR为89.5%；EGFR野生型患者（3L）的中位PFS为5.2个月，ORR为44.0%，DCR为94.0%。
前不久，百利天恒又在2023 SABCS公布了BL-B01D1治疗三阴性乳腺癌的I期研究结果，ORR为45.5%，DCR为100%，且未观察到间质性肺疾病。
全球独创品种、可针对广泛癌种且取得优异疗效数据，再加上百利天恒自研的全链条一体化ADC药物研发核心技术平台，是促成BMS重金押宝的直接原因。
另外，考虑到“PD-1+ADC”疗法已得到市场验证，选择开发核心产品PD-1单抗欧狄沃（O药）和BL-B01D1的联合疗法，或许也是BMS选择高价引进的重要因素。
02
多款HER3疗法曾折戟，
BL-B01D1能否打破困境？
从单抗ADC到ADC联合用药，再到双抗ADC，ADC技术路线的探索从未停歇。而且，全球药企正在研发诸多靶向HER3、B7-H3、Nectin-4等差异化靶点ADC药物。
就HER3靶点而言，此前已有不少HER3疗法研发失败，不乏HER3单抗、EGFR/HER3双抗、HER2/HER3双抗。
而靶向HER3的ADC之所以“吃香”，是因为ADC不完全依赖于HER3来发挥作用，还能通过有效荷载毒素杀伤肿瘤细胞，同时HER3相比HER2和EGFR具有更快的内化速度，更加有利于ADC药物研发。
目前除了BL-B01D1这款EGFR/HER3双抗ADC以外，全球还有一些HER3 ADC进入临床阶段，包括第一三共U3-1042、宜联生物YL202、映恩生物DB-1310和恒瑞医药SHR-A2009。其中，宜联生物还就YL202与BioNTech达成超10亿美元的对外授权合作。
相较于单抗ADC，双抗ADC似乎更值得期待。
毕竟，双抗ADC的优势在于：既能通过双靶点增强细胞杀伤毒性，克服耐药性，又能增强肿瘤细胞特异性，减少副作用，而且双抗ADC产生新的结合和内吞动力学机制，能达到更好的治疗效果。
而BL-B01D1之所以能取得优异的疗效数据，还得益于其独特的结构设计。
众所周知，ADC的结构由抗体、细胞毒性药物和连接子三部分组成，是决定其稳定性、靶向性、毒性和治疗窗口的关键因素，对于疗效和安全性具有重要影响。
百利天恒BL-B01D1抗体部分采用了自研的EGFR/HER3双抗SI-B001，对HER3亲和力低于EGFR，仅在靶向结合EGFR后才能有效结合HER3；小分子毒素部分也是自研的喜树碱衍生物Ed-04，并采用AC linker将Ed-04连接到抗体的半胱氨酸位点。
这样的结构设计，让BL-B01D1的DAR值（药物抗体比）为8，不仅具有旁观者效应，在预防HER3引起的耐药性的同时，还可以针对EGFR依赖肿瘤靶向杀伤。
目前，BL-B01D1已启动治疗鼻咽癌的Ⅲ期临床，其他适应症多处于临床Ⅱ期阶段，但最终能否成药并打破HER3疗法成药困境，还有待后续数据读出。
03
研发稀缺，
双抗ADC的新纪元
在双抗ADC领域，国产药企布局较少，且在研药物多为HER2双抗ADC。
这也是因为，目前能够用于双抗构建的抗体骨架分子较少，导致双抗ADC的靶点非常集中，仅有HER3、EGFR、HER2和MUC1等少数靶点。
根据中信建投证券研报显示，目前仅有少数国产双抗ADC进入临床阶段，且以HER2双抗ADC为主，包括康宁杰瑞JSKN-003、轩竹生物XZP-KM501、正大天晴TQB2102；差异化靶点方面，除了百利天恒BL-B01D1以外，同宜医药布局了靶向FRα和TRPV6的CBP-1008。
JSKN003是康宁杰瑞利用特有的糖定点偶联平台研发的HER2双抗ADC，将抗体分子KN026重链糖基经过点击化学反应，获得DAR值约为4的定点修饰抗体偶联物，相比同类药物具有更强的内吞活性、旁观者效应和更好的血清稳定性，有效地扩大了治疗窗。
11月，康宁杰瑞公布JSKN003在澳大利亚进行的治疗HER2表达晚期实体瘤的I期临床研究的初步结果：在30例至少经过一次肿瘤评估患者中，整体ORR为46.7%，DCR为90%。其中HER2高表达乳腺癌患者的ORR为75%、HER2低表达乳腺癌患者的ORR为40%。
同宜医药研发的CBP-1008是靶向叶酸受体（FRα）和TRPV6（一种钙离子通道蛋白）受体的双抗ADC，MMAE为载药的双特异性配体药物偶联物（Bi-XDC），是国内首 个自研的FRα靶点偶联类药物，目前正在开展Ⅱ期临床。
目前，全球仅有一款靶向FRα的ADC获批上市，为ImmunoGen研发的治疗卵巢癌的Elahere，2023年前三季度销售额达2.12亿美元，增长迅速。
2020年10月，华东医药斥资3亿美元引进了Elahere在大中华区的权益，此前已向NMPA提交了上市申请。前不久，艾伯维宣布以101亿美元收购ImmunoGen，将Elahere收入囊中。
04
结语
放眼全球在研药物，当下双抗ADC仍是稀缺物种。即便是大热门的HER2双抗ADC，已达到Ⅲ期临床阶段的也屈指可数。
但可以预见的是，在BMS重金押宝百利天恒BL-B01D1后，或许能打开双抗ADC行业繁荣的新纪元。
