心理学上有句话说的是：“你看到的永远是你想看到的，甚至是别人想让你看到的”，道理很简单，却又莫名的深奥，就像人们对某新药趋势深表认同，却甚少知道同一领域也有无数失败的案例。
并不是每个创新药项目都能成功
据《Clinical Development Success Rates and Contributing Factors 2011-2020》报告中表示，药物开发项目从1期临床到获得美国FDA批准上市的成功率平均为7.9%，其中I期各病种平均成功率52.0%，II期各病种平均成功率28.9%，III期各病种平均成功率57.8%，就算到了NDA/BLA阶段也仅有90.6%。
12月21日，赛诺菲宣布终止了其管线中唯一一款处于临床阶段的ADC药物tusamitamab ravtansine（SAR408701，IBI-126）的全球临床开发计划，原因在于其Ⅲ期试验未达终点。让人不禁感叹强如赛诺菲这样的跨国药企，眼看产品上市在即，也会转瞬间失败。
但其实赛诺菲并非首 个在ADC上折戟的制药企业，SAR408701也不是第一个宣告失败的临床后期ADC。
有关智药局表示，自2000年以来，截至今年4月进入临床阶段并宣告终止的ADC项目多达97个，其中绝大多数在临床I/II期终止，临床II期与临床III期终止项目分别有12和4个。而这些终止项目中，临床阶段约有29%时因为毒副作用不耐受而终止临床，因疗效不足而停止开发的ADC则占所有终止ADC的47%。
2023年宣传失败的16款ADC临床项目
统计2023年全球ADC项目终止的相关报告，保守估计今年全球有超过20条ADC临床管线终止了研发，其中仅临床阶段的终止项目就多达16条（部分统计），来源不乏MNC等跨国大型药企，而终止原因方面，除了技术不成熟、资金压力等原因导致的项目终结，未达主要临床终点所占比例出奇的高。
而在所有终止临床管线中，her2靶点所占比例最大，这或许是由于DS-8201过于优秀的临床有效性与安全性，对her2靶点ADC所造成的巨大压力。而在临床阶段方面，临床III期一反常态的占比巨大，这或许是ADC的毒性副作用所致。
其中，针对MNC与biotech企业，分别各有两家跨国药企的失败管线值得一提。
赛诺菲-SAR408701-临床试验未达终点
SAR408701是由赛诺菲公司和信达公司合作开发的一种抗CEACAM5抗体药物。是目前针对CEACAM5靶点研究进展最快的同类首 创药物。其主要通过SAR408377定位肿瘤生长区域，通过细胞毒性药物美登素DM4摧毁肿瘤细胞，属于经典的ADC药物模式。
目前，该项目已经进入了三期临床试验阶段。而在2020年ASCO大会上，赛诺菲公司公布的I/II期临床试验结果显示，接受SAR408701治疗的CEACAM5高表达患者的总有效率为20.3％，疾病控制率为64.1％，中位持续有效期为5.6个月，有效性方面存在临床意义。
原本按照赛诺菲目前该管线的推进程度，一切顺利的情况下，不出两年就有望上市，也成了赛诺菲继2015年与2018年两款ADC管线药物的失败后，赛诺菲在ADC领域中仅有的布局。可令人感慨的是，几天前赛诺菲突然宣布由于其Ⅲ期试验未达终点，SAR408701宣传终止临床，甚是可惜。
目前，该项目已经进入了三期临床试验阶段。尽管对照组使用的是多西他赛化疗方案，但这个项目允许患者在耐药后转入SAR408701治疗组，即使最初被分配到多西他赛组，这是一个重要的优势。
而对于赛诺菲而言，在经历了2015年与2018年两款ADC管线药物的失败后，SAR408701已成为赛诺菲在该领域仅有的布局，虽暂时没有消息透露出赛诺菲该药的上市时间，但以其目前的临床进度来看，也很有希望能在2024年上市。
艾伯维：ABBV-011/ABBV-647/ABBV-154
（ADC领域战略规划所致）
虽然艾伯维在ADC领域的决心确实足够，付出的诸多努力一样不少，但艾伯维在ADC这条道路上却走得并不那么顺利，作为最早入局ADC领域的跨国药企，早在2008年就已经有了最初的动作。
但从SC-003到ABBV-414，艾伯维已经有近17条管线长期没有相关进度的推进，已有7款ADC宣告终止，其中更是有不少已经推进至临床III期的项目，更关键的是，2023年艾伯维在ADC管线布局上继续收缩，先后有ABBV-154、ABBV-011与ABBV-647继续被砍。
ABBV-154：作为在ABBV-3373基础上的升级改造的新型ADC，主要进行了连接子技术的优化，相比前者有了更高的治疗潜力，虽说成功推进到了临床II期，但由于过程中观察到生物标志物的一些变化与较高剂量的系统性糖皮质激素暴露，收益风险比不足，且无法与其他疗法拉开差距，故惨遭终止。
ABBV-011：作为靶向SEZ6的ADC，在神经内分泌肿瘤存在较高的表达价值，之前其一系列疗效评估数据良好，更是自2023年ASCO年会上展示了ABBV-011的I期数据，ORR为25%，中位反应时间为4.2个月，mPFS为3.5个月。但却于今年8月被艾伯维从官网上删除。
ABBV-647：其实由PTK7 靶向的人源化单抗、可切割的VC接头和微管抑制剂 Aur0101 构成，2020年2月，ABBV-647已启动用于治疗复发性非小细胞肺癌的1b期临床试验。到2023年2月，艾伯维CSO Thomas Hudson还在电话会上表示，公司计划在今年将该资产推入II期剂量优化研究，但也于ABBV-011一起在今年8月被艾伯维在官网上删除。
也许，艾伯维并非每个被终止的ADC都是临床效果不佳，单纯从数据上来看，或许更多的还是艾伯维本身战略规划上的需求变化，不过无论如何，艾伯维在ADC领域的资源确实是更少了，未来ADC产业的竞争力或许也将大打折扣了。
Mersana-XMT-1536-出血风险/未达主要终点
XMT-1536作为Mersana公司基于自研Dolaflexin平台技术构建的一款靶向NaPi2b同类首 创ADC药物，其针对卵巢癌核心适应症曾被指将于2023年底递交BLA申请，2024年有望在美国获批上市。
但是，随着后续临床研究结果的揭示，2023年6月相关出血性报告中被指存在5起5级（致命）出血事件，导致后续FDA部分暂停（Partial Clinical Hold） UPGRADE-A和UPNEXT临床试验患者的招募。之后又于2023年7月，其UPLIFT临床试验最终结果显示其未达到其主要终点，再次给予了XMT-1536致命一击，Mersana也被迫因此终止了XMT-1536的后续研究，同时不得不做出包括裁员、砍管线、重新确定资产等战略调整。
自此，XMT-1536也成了众多被寄予厚望，却未能如期上市的ADC管线之一。
Kodiak Science-KSI-301-未达主要终点/白内障发病增加
KSI-301作为Kodiak Sciences基于ABC平台开发的一款抗VEGF药物，在以往都被认为是很有希望被推出的新一代VEGF产品，在前期临床试验中针对未经治疗的湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD），糖尿病性黄斑水肿（DME）和视网膜静脉阻塞（RVO）均表现了积极的治疗效果。
但是，前期的成功未能如愿延续至Ⅲ期临床，2022年2月，Kodiak报告了第一关键临床的失败，KSI-301治疗wAMD的Ⅱb/Ⅲ期临床（DAZZLE）结果显示，KSI-301相比阿柏西普（Eylea）未达到非劣性，错过主要终点。
尽管在此之后，KSI-301的另一项关键临床表示其视力的改善（BCVA）不劣于阿柏西普，且安全性和耐受性良好，Kodiak也试图通过此项临床数据作为提交KSI-301上市申请数据中的一部分。
但可惜，在KSI-301最近公布的两项Ⅲ期临床顶线分析结果中，KSI-301治疗DME两项Ⅲ期临床（GLEAM、GLIMMER）均未达到主要终点，与接受阿柏西普组相比，接受KSI-301没有给DME患者带来明显的视力改善，此外，在这两项临床试验中还观察到患者白内障发病率的增加。
总 结
原则上来讲，ADC领域作为近年来最被看好的前沿方向之一，随着上市产品数的逐年上升，大多人都在蓝海市场的憧憬下，逐渐忽略了ADC新药研发的失败案例，但至少现在通过部分数据，我们可以判断出入局ADC的风险依旧。
而针对过程中临床终止的种种原因，除了自身技术导致的毒副作用控制能力外，在宏观角度如何与竞品形成差异化竞争，有效性之外也有不少保证临床终点的事，都需要企业们格外重视，如双抗开发、ADC联合治疗的布局、在靶毒性的研究等等。
