ADC、PDC、RDC、 AOC、ABC、FDC......，近年来，偶联药物的开发让人眼花缭乱，当真是“万物皆可偶联”。
2018年，诺华的Luthera上市，掀起了RDC药物开发的浪潮，近几年RDC交易金额和数量节节攀升，叠加政策的偏爱，RDC领域名声大振，吸引着国内外药企投身其中。
RDC：核药高壁垒下的新赛道
我们知道，核药兼具放射 性和半衰期，这将涉及放射 性同位素获取、放射 性药品业务资质、环保要求等诸多问题，存在复杂的技术壁垒。另一方面，由于核药的特质，生产企业需具备生产许可证，经营企业需具有经营许可证，行业面临包括药监、环保等部门在内塑造的较高政策壁垒。
尽管传统核素在肿瘤治疗和诊断领域有重要作用，但是其存在的缺陷也很明显：传统核药的靶向性很差，考虑到高能射线对正常人体细胞也具有杀伤作用，这会引起严重的毒副作用。此外，传统核素只有一个原子大小，进入体内可以“随意穿梭”，这就导致核药的体内稳定性很差，由此带来新药上市最为致命的“不可控性”，因此发展新一代的核素药物势在必行。
放射 性核素偶联药物（RDC）是在传统核素的基础上发展而来，其基本结构包括左侧配体、中间的连接子和右侧的核素三部分，结构与我们熟知的ADC药物比较类似，但是也有不少区别。
首先RDC的最终起效成分是核素，与ADC中起效成分payload需要进入细胞内发挥药效不同，放射 性核素无需进入细胞内，只要靠近肿瘤细胞就可以发挥杀伤作用，因此一个核素可以同时对多个肿瘤细胞进行“交叉火力”覆盖。
其次，RDC的连接子需要结合核素，因此通常是双功能螯合剂，一端能结合配体，一端能以螯合剂的形式结合核素，目前常用的核素螯合剂主要包括DOTA、TETA和NOTA等，有些是通用螯合剂，有些则是特定核素的专用螯合剂。
此外，RDC的配体形式也多于ADC类药物，可以是抗体、多肽和小分子，能根据不同肿瘤细胞的特征靶点进行选择，如针对前列腺癌的PMSA靶点、针对神经内分泌瘤的SSTR靶点等。连接上具有肿瘤靶向的配体后，RDC药物可以将核素精确“制导”至病灶部位，由于肿瘤深层位置相较于外围缺少血管，而RDC的配体可以是小分子或者多肽，体积比ADC小很多，更容易进入肿瘤内部组织，发挥杀伤作用。
也就是说，RDC药物可以将放射 性核素释放的能量高度聚集在癌细胞直径的几倍范围内,从而最大限度地减少对周围正常组织的损害。这使其可以有效杀死癌细胞的同时保护正常组织，具有良好的疗效和低的不良反应,能够延长晚期癌症患者的生存期,这对晚期肿瘤的治疗意义重大。
因此近年来，RDC药物成为业界公认的未来最 具潜力的，效果最好 的核素肿瘤靶向治疗药物，逐渐兴起，相较于内卷严重的ADC药物领域，在核药壁垒下的RDC领域给众多核企业带来新机遇。
诺华60亿美元押对宝，核药向治疗用RDC倾斜
核药经过一百多年的的发展，进行了一系列的发展和迭代，细分出了诊断用核药和治疗用核药两大类。在过去几十年，诊断性核药作为PET-CT/SPET-CT的示踪剂一直占据主导地位。直到2018年，诺华的RDC治疗药物Lutathera（177Lu dotatatc）上市，将治疗用RDC药物带进大众视野。
自2016 年以来， FDA 批准了9 款 RDC 药物，靶点主要集中在PSMA、SSTR等，用于治疗前列腺癌和神经内分泌瘤，其中7款是诊断用的RDC药物，只有2款治疗用RDC获批，即来自诺华的Lutathera和Pluvicto。
Lutathera是2017年率先获得欧盟批准，紧接着在2018年1月，又获得美国FDA批准上市。上市后展现出了强大的疗效备受市场青睐，上市当年全球营收1.67亿美元，第二年Lutathera实现翻两倍以上的增长，以4.41亿美元的年销售额证明了自己的价值。
之后，受到新型冠状病毒肺炎影响，2020年Lutathera全年实现净销售额4.45亿美元，同比仅增长1%，与上一年基本持平，2021年的销售额维持在4.75亿美元，2022年营收4.71亿美元，似乎Lutathera的也出现了增长瓶颈。
不过随着疫情散去，2023H1，Lutathera销售额3亿美元，同比增长42%，Lutathera或将重回高速增长轨道，Lutathera作为第一款治疗用途的RDC药物，在营收能力上算是开了个好头。
不过，诺华在核药领域的“雄心”没有止步于Lutathera。2022年诺华推出第二款治疗用RDC产品Pluvicto，用于治疗前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性前列腺癌 (mCRPC)成人患者，也是全球第一款靶向PSMA的放射 性配体疗法。
上市首年，Pluvicto销售2.7亿美元，展现出比Lutathera更强的爆发力，2023Q1，Pluvicto单季销售额了2.11亿美元，同比增长18%，超出华尔街11%的预期，到2023Q2，Pluvicto继续放量，销售2.4亿美元，也就是说，仅2023上半年Pluvicto销售总额达到就高达4.5亿美元，增长势头已经超越Lutathera。
值得注意的是，诺华的这两款治疗用RDC药物并非亲生，2017年诺华以高达39亿美元的金额收购了法国生物技术公司Advanced Accelerator Applications ，获得了Lutathera，2018年，诺华又斥资21亿美元（溢价54%）收购Endocyte，重金将Endocyte旗下仅开发一年的Pluvicto收入麾下。
当下Lutathera和Pluvicto两款产品都已独当一面，是诺华的重磅药物。如此看来，诺华合计60亿美元押注治疗用RDC药物领域，确实眼光独到。
同时，诺华Lutathera和Pluvicto两款产品的成功，激起了国内外核药研发的热情，尤其是RDC赛道，已逐渐形成了风潮。
资本和政策双加特，国内RDC领域升温
根据弗若斯特沙利文数据显示，预计未来5年我国放射 性药物行业市场规模年复合增长率将达到21.4%，于2023年达到78.1亿元，是2018年的2.63倍，预计到2026年市场规模将超过百亿。
全球核医学市场蓬勃发展，但我国的核医学起步较晚，目前在放射 性药物全球市场中，中国市场占比仅为6%，与欧美存在较大的差距，近年来，我国陆续出台了多个政策文件，促进中国核药发展。
政策的推动叠加广阔的市场前景，核药相关企业备受资本青睐，近几年，核药交易频繁出现。
根据动脉橙统计，目前中国核药领域共有69家投资机构布局一共完成了30笔融资，融资总额超过31.65亿元。2022年核医学行业热度攀升，全年融资近9亿元。核药是2022年创新药领域过亿级融资事件占比最高的细分赛道，从投资轮次和频次来看，处于A轮阶段的企业最多，占比为31%，企业累计投资额超过亿元的有8家，占比高达50%。远大医药东诚药业、中国同辐三家企业已经IPO，多家初创企业获得明星机构大额投资。
据悉，全球核治疗性放药复合年均增长率 39.1%，诊断性放药复合年均增长率 7.0%，未来治疗性放射 性药品将是核医药市场发展的重要推力，RDC是目前临床实操中唯一能够实现诊疗一体化的核药，国内众多核药玩家也纷纷切入RDC赛道。
据不完全统计，目前国内企业已披露超70条涉及诊断性核药、治疗性核药的在研管线，开展RDC药物开发的企业除了双寡头中国同辐和东诚药业，还有远大医药、晶核生物、科伦博泰、智核生物、恒瑞医药、核欣医药、先通医药等。特别是核素镥[177Lu]的研发关注度较高，布局的企业有远大医药、恒瑞医药、先通医药等。
其中，远大医药是国内RDC领域的领头羊。自2018年开始，通过坚持全球化布局的发展战略，远大医药联合Sirtex、Telix以及德国ITM，在抗肿瘤领域逐渐搭建了具有国际化一流水平的核药诊疗平台，重点布局的放射 性药物诊疗平台。现已拥有10款全球创新产品，包括钇[90Y]微球注射液及其余9款RDC药物，除布局177Lu，还涵盖68Ga、131I、90Y、89Zr、99mTc内的5种核素，适应症覆盖肝癌、前列腺癌、透明细胞肾细胞癌等。
另外，“一哥”恒瑞医药也大举进军核药引发业界高度关注，恒瑞医药目前有两款核产品进入临床阶段，分别为诊断RDC药物镓[68Ga]伊索曲肽注射液和治疗用RDC药物镥[177Lu]氧奥曲肽注射液，目前镥[177Lu]氧奥曲肽注射液用于治疗胃肠胰 腺神经内分泌肿瘤，目前国内已经进入临床Ⅲ期。
研发进度靠前的还有先通医药研发的国内第一个SSTR靶点核药镥[177Lu]氧奥曲肽注射液，目前正积极推进国内Ⅲ期临床，首例受试者已于2022年9月在组长单位中国人民解放军总医院第一医学中心顺利完成随机入组并顺利完成给药。
值得注意的是，9月14日，科伦博泰以3580万元的首付款和里程碑付款引进西南医科大学附属医院骨靶向放射 性偶联药物TBM-001，这笔交易背后最大的看点是作为ADC领域的黑马科伦博泰，也向RDC领域进军，除TBM-001外，科伦博泰与西南医大附属医院亦启动了其他针对未满足临床需求RDC药物的合作开发。
总体来看，RDC药物凭借其在疾病诊断和治疗上独特的优势，得到越来越多的关注，当前中国RDC领域虽处于初级阶段，但随着核素监管政策驱动以及资本的追捧，中国RDC创新加速，赛道在持续升温，未来可期。
