在2023ESMO上，科伦博泰披露了SKB264（Trop2 ADC）三线治疗HR+/HER2-乳腺癌的Ⅰ/Ⅱ期研究结果，在38名可评估的受试者中，ORR达36.8%，mPFS达11.1m，6个月PFS率达61.2%。
回想DS-8201在DESTINY-Breast04研究中，针对二线HR+/HER2-乳腺癌的亚组，mPFS为10.1m，SKB264数据可谓更胜一筹。Trop2 ADC近年来表现亮眼，在乳腺癌、非小细胞肺癌、尿路上皮癌等适应症上均展现出卓越的治疗潜力。
Trop2：多种实体瘤高表达
乳腺癌、尿路上皮癌等潜力靶点
人滋养细胞表面糖蛋白抗原2（Trop2）属于TACSTD家族，由TACSTD2基因编码表达的细胞表面糖蛋白。Trop2蛋白初级结构是由323个氨基酸组成的36kD的多肽，是一种单次跨膜的表面糖蛋白，Trop2由疏水性前导肽、细胞外结构域、一个跨膜结构域和一个胞质尾部组成。
TROP2蛋白过度表达与多种癌症的发生发展息息有关，包括乳腺癌（BC尤其是TNBC）、非小细胞肺癌（NSCLC）、胃癌（GC）、卵巢癌（OC）、结直肠癌（CRC）、尿路上皮癌（UC）、胰 腺癌（PC）、子宫颈癌（CC）、去势抗性前列腺癌（CRPC）、头颈鳞状上皮细胞癌（HNSCC）和子宫内膜癌（EC），因此创新型TROP2 ADC具备广谱肿瘤治疗的潜力。鉴于TROP2在多种高发或难治癌症中过度表达，单药及联合其他治疗方式（如化疗、靶向治疗和免疫治疗）治疗难治性肿瘤成为其重要的发展方向。
Trop2 ADC：研发火热，交易备受青睐
目前全球仅有一款Trop2 ADC获批上市，为吉利德的戈沙妥珠单抗，多个产品陆续推进，科伦博泰和第一三共/阿斯利康的Trop2 ADC处于Ⅲ期临床，恒瑞医药的SHR-A1921处于Ⅱ期临床。
围绕Trop2 ADC的国际交易如火如荼。2022年5月，科伦药业将SKB264授权默沙东，首付款达4700万美元，潜在里程碑金额达13.6亿美元。2022年8月，云顶新耀与吉利德的全资子公司 Immunomedics, Inc. 达成协议，将大中华区、韩国、新加坡、印度尼西亚、菲律宾、越南、泰国、马来西亚和蒙古国开发和商业化Trodelvy的独家权利转让给Immunomedics，首付款达2.8亿美元，潜在里程碑达1.75亿美元。
Trop2 ADC：Trodelvy先发上市，SKB264数据亮眼
戈沙妥珠单抗（Trodelvy，Sacituzumab Govitecan）由Immunomedics研发，是目前全球唯一一款获批上市的靶向Trop2的ADC药物。戈沙妥珠单抗在美国获批三项适应症，分别是三阴乳腺癌（2020.4.22）、尿路上皮癌（2021.4.13）和HR阳性乳腺癌（2023.2.3）；在中国获批一项适应症，为三阴乳腺癌（2022.6.7）。
Trodelvy由3个组分构成：（1）靶向Trop2的人源单抗Sacituzumab；（2）马来酰亚胺连接体；（3）拓扑异构酶Ⅰ抑制剂SN-38，DAR=7.4。其中，SN-38是一款拓扑异构酶抑制剂，为伊利替康的生物活性代谢物，可有效抑制DNA合成，造成DNA单链断裂。与微管蛋白抑制剂相比，SN-38半衰期较短，不易在体内发生蓄积；此外，由于细胞内微管蛋白抑制剂的靶标数量远超DNA抑制剂的靶标数量，因此，在相同数量的弹头进入细胞的情况下，DNA抑制剂有望发挥更好的细胞杀伤作用。
戈沙妥珠单抗上市后表现亮眼，2022年收入达6.8亿美元，2023年上半年收入达4.8亿美元。随着HR+ BC适应症的获批上市，戈沙妥珠单抗2023年收入有望突破10亿美元。
SKB264是科伦博泰旗下一款Trop2 ADC药物，由靶向TROP-2的人源化单克隆抗体、可酶促裂解的linker连接着新型拓扑异构酶I抑制剂组合而成。SKB264是靶向Trop-2进展最快的国产ADC。
默沙东与科伦博泰就SKB264达成授权合作。2021年9月科伦博泰将SKB264海外权益授权给默沙东，并获得首付款1.02亿美元，公司未来有资格获得总额最高3.8亿美元的研发里程碑付款及7.8亿美元的销售里程碑付款，以及比例从中个位数到低双位数不等的分级销售分成。科伦博泰与MSD的深度合作，验证了科伦博泰ADC平台的先进性和领先性。
SKB264在早期临床中展现出针对EGFR TKI耐药后NSCLC的良好疗效。在2023ASCO上，科伦博泰披露了SKB264治疗NSCLC患者的Ⅰ期临床数据。在20例接受EGFR TKI治疗后耐药的患者中，ORR为60%，mPFS为11.1个月。
2023年8月14日，科伦博泰宣布，SKB264用于治疗既往经二线及以上标准治疗的不可手术切除的局部晚期、复发或转移性三阴性乳腺癌患者的随机、对照、开放性、多中心III期临床试验达到了主要研究终点，无进展生存期具有统计学意义上的显著改善。
DS-1062是第一三共和阿斯利康联合开发靶向Trop2的ADC药物。DS-1062由3个组分构成：（1）靶向Trop2的人源IgG1单抗Datopotamab；（2）可裂解半胱氨酸linker；（3）拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd，DAR=4。
DS-1062目前正在开发的适应症主要包括非小细胞肺癌和三阴乳腺癌。2023年7月3日，阿斯利康和第一三共公布了DS-1062在非小细胞肺癌上的Ⅲ期临床结果，入组者均为至少之前接受过一次治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。与当前主流疗法多西他赛相比，DS-1062在无进展生存期（PFS）上显示出具有统计学显著性和临床意义的改善；但另一个主要终点总生存期（OS）未表现出显著性优势。此外，研究显示出现“5级毒 性事件”。OS终点的不显著以及5级毒 性事件使这一潜力药物未来的发展前景蒙上迷雾。
尽管DS-1062在NSCLC上数据不尽满意，但成功突围HR+、HER2-乳腺癌。2023年9月23日，阿斯利康和第一三共联合宣布，DS-8201 在治疗无法手术切除或转移性HR 阳性，HER2低表达或阴性的经治乳腺癌患者的3 期临床试验中结果积极，正在积极开展全球监管递交的计划。
小 结
TROP2蛋白过度表达与多种癌症的发生发展息息有关，包括乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、卵巢癌、结直肠癌、尿路上皮癌等，有望成为广谱抗肿瘤的潜力靶点。目前全球仅有一款Trop2 ADC获批上市，为吉利德的戈沙妥珠单抗，2023年全球销售额有望突破10亿美元。多个产品陆续推进，科伦博泰和第一三共/阿斯利康的Trop2 ADC处于Ⅲ期临床，恒瑞医药的SHR-A1921处于Ⅱ期临床。科伦博泰的SKB264有望成为BIC药物，第一三共/阿斯利康的SKB264毒 性不容小觑，尤其是间质性肺炎。期待国产TROP2 ADC能早日突破，为肿瘤患者带来更佳的用药选择。
