细胞与基因治疗（CGT）是当前生物制药领域最有前景的方向之一。近日，国务院印发《国务院关于进一步优化外商投资环境加大吸引外商投资力度的意见》，文中提到：鼓励外商投资企业依法在境内开展境外已上市细胞和基因治疗药品临床试验。
CGT已成为当前国内外药企的“必争之地”。其中，腺相关病毒载体（AAV）是基因治疗领域当之无愧的主流载体。
8月9日，再生元斥资超2亿美元收购Decibel公司，获得基于双AAV载体的基因疗法等项目；8月14日，AAV基因疗法公司Taysha Gene Therapies完成1.5亿美元融资，并发布一项AAV基因疗法项目的积极临床数据，股价大涨132%。
与此同时，国内AAV基因疗法企业也接连传来佳音。8月22日，华毅乐健用于血友病A的AAV基因治疗在研药物完成注册临床I期首例受试者入组；8月9日，眼科疾病基因治疗企业纽福斯完成近7亿元人民币C+轮融资；本月初，辉大基因首 款眼科AAV基因治疗药物斩获FDA儿科罕见病资格认定……
医药寒冬的冷风中，AAV基因疗法依旧火热。
罕见病之外，
AAV的治疗潜力如何？
AAV是细小病毒家族的成员之一，作为具有宿主范围广、非致病性、低免疫原性、物理性质稳定等优点的单链DNA病毒，现已被广泛地应用于基础研究和临床试验中。AAV基因疗法的原理为：载体携带的治疗基因进入细胞后，转录翻译为功能蛋白，从而治疗一系列疾病。
仅在我国，AAV基因疗法已吸引到多家企业布局。
表1 国产AAV基因疗法项目获CDE受理情况
资料来源：CDE官网、药智数据企业版
从原理来看，AAV几乎能够靶向所有组织，因此适用于大部分疾病。然而从当前开展试验来看，相关产品针对的疾病集中在眼科、神经及代谢领域，且大多为罕见病，常见病少之又少。作为一项潜力巨大的疗法，AAV是否困于罕见病领域？
药智数据采访了广东伽楠沉香生物科技有限公司新药研究所所长肖弥彰博士。他1995年毕业于湖南大学，曾任职于中国科学院，在欧洲、韩国、加拿大等国的研究期间积累了靶向药物研发与注册申报经验。肖博士是一位资深的药物化学专家，专注于靶向肿瘤抗原的T细胞免疫疗法与近红外荧光成像探针导航实体瘤的精准切除。
他认为：“物以稀为贵，AAV基因疗法的天价标签引人瞩目，也在情理之中。药物价格在一定程度上反映其研发与生产成本，其变动趋势受供给与需求调控。AAV基因疗法涉及高端创新药的研发生产与临床应用，技术门槛高、研发风险高、产业周期长。AAV基因疗法的技术门槛涵盖抗原检测、表位分型、靶点设计、载体构建、病毒转染等。
AAV基因疗法进入常见病领域尚面临诸多挑战。从生物医药产业的投资者角度，今年新增投资总量中AAV基因疗法占比低于10%，投融资路演中常出现曲高和寡或清影独舞的场景，反映出投资者观望、谨慎与畏惧心态。从知名药企与龙头药物研发机构的角度，AAV基因疗法属于早期研发项目，布局创新药的IND（新药临床试验申请）具有战略意义，但推进临床试验（I、II、III期）的资金压力大、项目周期长。从科技主管部门的创新创业扶持政策角度（孵化器、加速器和产业园），AAV基因疗法闪耀登场、博人眼球，但是产业化进展缓慢。瓶颈环节涉及药物临床前工艺开发、基因药物产品质量标准拟定、临床试验专业团队建立、基因药物注册申报团队建立等。
AAV基因疗法进入常见病领域，必须获得更加扎实可靠的临床应用统计数据。资深的临床应用专家团队多侧重药效显著与药理清晰的化学药与抗体药。开展AAV基因疗法的临床研究需要拥有强大的生物信息学、基因编辑、病毒工艺与体内药效等技术团队。AAV几乎能够靶向所有组织，意味着具有足够的发展空间。常见病的细分领域很多，靶向特定组织的特定抗原表位的AAV基因疗法项目多数处于动物试验或IIT (研究者发起的临床研究)阶段。”
“天价”标签在前，
AAV如何越过拦路虎？
据统计，目前全球范围内获批上市的AAV基因疗法药物共7款，均针对罕见病，且定价位于百万美元级别。
表2 当前获批上市AAV基因疗法药物的相关信息
资料来源：企业官网、药智数据企业版
事实上，“天价”作为CGT产品的标签，同时也成为了AAV基因疗法商业化之路的拦路虎。主要原因有二：高昂的开发研究、生产制造成本；相关药物获批的适应症多为受众群体较少的罕见病。
昂贵的价格一定程度上能够证明基因疗法的价值，但不可否认的是，这亦是该疗法商业化路上最大的阻碍：全球首 款AAV基因疗法药物Glybera，在2012年上市后仅售出一份，无奈于2017年黯然退市；bluebird等多家企业都曾将旗下的基因疗法产品撤出市场……
尽管CGT药企也曾对此做出一些应对措施。例如分期付款、甚至“治不好可退钱”，或是开发针对常见病的基因疗法药物……
对此，肖博士表示：“AAV基因治疗甚至CGT产品的商业化道路遵循经济规律，市场经济的各个主体不需要也不能够过多干预其价格波动。
不需要过多干预的意思是，经济规律中资本追逐超额利润的动机会筛选出高经济回报的项目，并通过优胜劣汰机制筛选出具有研发优势企业与成熟工艺的产业化项目。不能够过多干预的意思是，市场经济的单个主体难以左右经济发展趋势从而成为市场经济浪潮中的决定性力量。
当前AAV基因治疗甚至CGT产品大体上处于早期研发或探索性GMP中试工艺优化阶段，该领域具备快速上升的潜力，但是难于在短时期内产生规模化经济效益。至于扩大临床应用范围并拓展疾病适应症类型，面临来自诸如产业配套、工艺研发、质量标准、临床监管等环节的制约，冰冻三尺非一日之寒。
我们应当分清主次、比较优劣、权衡得失、发挥优势。AAV基因治疗甚至CGT产品对应着高投资风险、高利润回报、高技术门槛，欧美发达国家在整体上占据行业优势；前些年我国在该领域存在着蜂拥而至并盲目攀比的投资现象，近年来快速滑坡甚至出现了类似投资寒潮的迹象，反映出我国产业化投资普遍性地存在忽视关键技术积累并侧重短期利润回报的倾向。为走出困局，当养精蓄锐、韧性磨砺。”
小结
任何事物的发展都建立在需求与技术水平的基础上，AAV基因疗法亦不例外。AAV基因疗法的价值毋庸置疑，如何让理想照进现实，将是其下一个课题。
