8月14日，G1 Therapeutics递交的「注射用盐酸曲拉西利」5.1类进口申请获CDE受理。曲拉西利（Trilaciclib，Cosela）是一款细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂，2022年7月在国内获NMPA附条件批准，用于既往未接受过系统性化疗的广泛期小细胞肺癌患者，在接受含铂类药物联合依托泊苷方案治疗前预防性给药，以降低化疗引起的骨髓抑制的发生率。
据CDE药物临床试验登记与信息公示平台，曲拉西利在国内共登记3项临床试验。根据试验进度，笔者推测此次申报的适应症为：局部晚期或转移性三阴性乳腺癌。值得一提的是，FDA于2021年7月授予曲拉西利联合化疗用于治疗局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）的快速通道资格认定。
曲拉西利
曲拉西利是全球首 款且唯一具有全面骨髓保护功效的药物。化疗药物可以杀伤快速分裂的肿瘤细胞，然而骨髓细胞由于同样具有活跃分裂的性质，也会受到化疗药物的影响。作为CDK4/6抑制剂，曲拉西利可以将骨髓中的造血干/祖细胞等暂时地阻滞在细胞周期的G1期，让细胞暂时停止分裂，从而免受化疗药物的杀伤。
除了小细胞肺癌，曲拉西利治疗TNBC同样表现不俗。已公布的评估曲拉西利联合化疗对比化疗治疗TNBC有效性和安全性的2期临床研究G1T28-04的结果显示：在吉西他滨+卡铂（GC）治疗mTNBC患者之前给予曲拉西利，可增强抗肿瘤疗效，显著改善OS，在免疫原性更强的肿瘤患者中作用更明显，详细数据如下图。
2022年10月，曲拉西利针对mTNBC新适应症的全球多中心关键性3期临床试验PRESERVE 2完成全部一线187例患者入组。试验中患者在一线吉西他滨与卡铂化疗前，接受曲拉西利或安慰剂治疗，在以21天为1个周期的第1天和第8天静脉内(IV)给药，直至疾病进展。该试验中期总生存期分析预计将在今年下半年进行。
此外，曲拉西利还有望作为抗体偶联药物（ADC）的伴侣，进一步提高患者对ADC的耐受性。据今年5月在2023 ESMO大会上公布的曲拉西利联合TROP2靶向ADC拓达维（戈沙妥珠单抗）治疗mTNBC的2期临床初步数据显示：在戈沙妥珠单抗给药前使用曲拉西利，可显著降低戈沙妥珠单抗引起的中性粒细胞减少症、贫血与腹泻等不良事件发生率。
CDK4/6抑制剂是近年来冉冉升起的抗癌新星，尤其是在乳腺癌领域。目前，全球已批准5款CDK4/6抑制剂，详见下表。值得一提的是，目前这5款CDK4/6抑制剂均已在国内获批，而且这5款CDK4/6抑制剂仅有一款是国产创新CDK4/6抑制剂，即恒瑞医药的达尔西利。
与其他4款CDK 4/6抑制剂不同，曲拉西利被开发用作骨髓抑制保护剂。曲拉西利是一种短效、静脉注射型 CDK4/6 抑制剂，只在化疗前短暂的阻滞骨髓中造血干细胞和祖细胞于细胞周期的G1期，从而保护骨髓细胞免受细胞毒 性化疗的损害。
市场表现上，辉瑞的哌柏西利（Ibrance）表现最好，不过随着专利到期，Ibrance已出现下滑趋势。在国内，齐鲁制药、药友制药、豪森药业、奥赛康等6家公司已取得哌柏西利胶囊仿制药生产批件，南京正大晴、齐鲁制药和石药集团三家企业也已递交哌柏西利片仿制药上市申请。
礼来的阿贝西利（Verzenio）是全球第三款获批的CDK4/6抑制剂，但其表现优于诺华的瑞波西利（Kisqali），预计今年有望进入30亿美元重磅药行列。
曲拉西利是作为全球首 个且唯一具有全面骨髓保护功效的CDK4/6抑制剂，市场表现并不算吸睛，2022年销售额仅有3.13亿美元。
此外，目前还有一款CDK4/6抑制剂已经申报上市，即来罗西利。该药由G1 Therapeutics研发，嘉和生物通过合作获得其在亚太地区（日本除外）的开发和商业化独家许可。今年3月，来罗西利联合氟维司群用于治疗接受内分泌治疗后疾病进展的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的上市申请获CDE受理。
目前全球还有多款在研CDK4/6抑制剂进入临床试验阶段，详见下表。
其中轩竹生物吡罗西尼联合氟维司群治疗既往内分泌治疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌的3期临床试验已于今年3月达到主要终点，公司计划递交上市申请。此外，在研CDK4/6抑制剂适应症除了乳腺癌，还涉及血液肿瘤、脂肪肉瘤等实体瘤。
CDK4/6抑制剂是近年来乳腺癌内分泌治疗领域中最大的进展，其发展正逐渐改变HR+/HER2-乳腺癌患者内分泌治疗策略。不过随着研究的深入，CDK4/6抑制剂的治疗范围愈发广泛。曲拉西利作为目前唯一一款适应症差异化CDK4/6抑制剂，虽然当前市场表现一般，但由于骨髓抑制是化疗中最常见且影响肿瘤患者生活质量的副作用之一，其市场潜力不可小觑。整体来看，目前CDK4/6抑制剂赛道竞争激烈，超30款在研药物进入临床试验阶段。企业在研发时应注意差异化布局，以免步PD-1/L1赛道后尘。
