7月18日，诺华（Novartis）公布了2023年第二季度和上半年财报，在其第二季度财报不起眼的角落里，诺华更新了其GDF-15受体激动剂MBL949的最新进展：由于缺乏疗效，MBL949针对肥胖相关疾病的II期临床试验将被终止。
来源：诺华2023 Q2财报
此前，诺华一直未透露MBL-949的作用机制。其首席执行官 Vas Narasimhan此前仅称其为“独特的作用机制”。在今年二月份与投资者交谈时，他将该药物项目描述为“高风险，高回报”，并表示如果在非2型糖尿病受试者中的“安全性、耐受性、有效性和药代动力学”结果令人鼓舞，可能会带来一系列机会，包括早期候选药物的进展、组合的开发和“潜在的外部机会”，可见诺华对这款药物的期待颇高。
如今，MBL-949在II期临床试验中表现平平，诺华选择及时止损。那么对于GDF-15来说，其成药性如何，目前研发进展到哪一步了？
多面手GDF15
生长分化因子15（GDF15）是1997年发现的一种内分泌激素，其受体是胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）家族受体α样（GFRAL）蛋白。GFRAL仅在后脑中表达, 该受体活化可导致食物摄入减少和体重减轻, 因此GDF15被称为“厌食激素”。除此之外，GDF15主要参与器官生长、分化、发育及细胞修复。在生理条件下，GDF15在除胎盘以外的其他组织中表达均较低，而在炎症或外伤应激等病理情况下，如存在TGF β、白细胞介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α) 等多种刺激因素时，GDF15表达上调。GDF15水平升高与心血管疾病如心肌肥大、心力衰竭、动脉粥样硬化、以及肥胖症、糖尿病、肿瘤恶液质等有关, 目前，制药企业开展了以GDF15为全新治疗靶点的药物研究，涉及肥胖、肿瘤及厌食综合征等诸多领域。
GDF15与肥胖
GFRAL作为GDF15的受体，GDF15通过与GFRAL结合发挥作用，GFRAL在结合 GDF15 后与辅助受体RET结合形成GDF15-GFRAL-RET复合物，激活下游AKT, ERK 和PLC-Y信号通路，调节迷走交感神经系统活动，延迟胃排空。另外GDF15还影响食物的偏好，限制高脂肪饮食的摄入。因此，GDF15成为治疗肥胖的重要靶点。
一项发表在Nature上的文章也证明了这一点，研究指出GDF15在抑制食欲的同时，通过增强肌肉能量消耗减轻了适应性产热效应，导致了与单纯热量限制相比更大的体重减轻和非酒精性脂肪肝（NASH）的改善。研究表明，靶向GDF15-GFRAL通路可能有助于维持骨骼肌在热量限制期间的能量消耗，并为肥胖治疗的瓶颈问题“体重反弹”提供了一个可行的研究前景。
来源：参考2
GDF15与心血管疾病
GDF15参与多种心血管疾病的发生，其水平升高与心肌肥大、心力衰竭、动脉粥样硬化、内皮功能障碍等相关。当心肌缺血再灌注损伤时，心肌细胞、巨噬细胞、内皮细胞等的应激可诱导 GDF15 表达增加。研究表明，衰老的内皮细胞集落形成细胞产生的GDF15可能以旁分泌方式作用于非衰老细胞，通过限制血管应激相关的内皮功能障碍，在血管功能失调中发挥有益作用。因此，GDF15被认为是一种新的心源性细胞因子。
GDF15与癌性恶病质
癌性恶病质是一种主要由肿瘤细胞产物及机体释放的细胞因子引起的以全身代谢紊乱为特征的继发性反应，表现为食欲不振、体重下降、贫血、虚弱、衰竭等。约20%的癌症患者死因与癌性恶病质有关，严重影响患者的生活质量以及临床结局。
GDF15主要通过以下机制发挥作用：干扰DC的激活和成熟；减少树突状细胞对T细胞的诱导和激活作用；阻断有效的免疫细胞外渗和肿瘤浸润；抑制T细胞和NK细胞对肿瘤细胞的杀伤作用；通过产生和增强调节性T细胞的功能，在肿瘤组织中诱发免疫抑制。
GDF15与糖尿病
研究显示，2型糖尿病伴肥胖患者体内GDF15的血浆浓度显著高于正常人群，GDF15与稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、空腹胰岛素浓度等血糖控制相关指标呈显著正相关。也就是说，血糖控制受损情况越严重，GDF15的血浆浓度就越高。这主要是因为高血糖能诱导内皮细胞合成和分泌GDF15，进而激活PI3K信号通路，减少活性氧的产生，从而抑制高血糖导致的内皮细胞凋亡。总的来说，GDF15在2型糖尿病患者中代偿性升高，其能通过抑制高血糖诱导的氧化应激、改善脂肪组织的胰岛素抵抗和炎症反应，从而影响2型糖尿病的发生和发展。
靶向GDF15的药物研发进展
目前布局GDF15靶点的公司主要在国外，适应症多集中于肥胖、癌症及相关恶病质。其中辉瑞的Ponsegromab进展最快，其次是德国CatalYm的Visugromab。
GDF15药物研发进展
来源：药渡数据
Ponsegromab
辉瑞开发的Ponsegromab作为GDF-15单抗，可通过阻断GDF-15与GFRAL受体结合发挥治疗恶病质的作用。在2023 AACR大会上，辉瑞报道了Ponsegromab的Ib期研究数据，参加研究的恶病质患者体重平均增加了6.5%，身体机能也有明显改善；Ponsegromab可将患者体内循环的GDF15水平降低至与健康人群相同。除癌性恶病质，Ponsegromab治疗实体瘤、厌食症、心力衰竭等的临床研究也正在进行中。
Visugromab
Visugromab是CatalYm开发的一款人源化单克隆抗体，旨在中和肿瘤产生的GDF-15来抵消这些免疫抑制机制，增强免疫细胞对肿瘤的浸润，改善树突状细胞对T细胞的启动，增强T细胞和NK细胞的肿瘤杀伤作用。临床前数据显示，Visugromab能在体内和体外恢复T细胞（尤其是CD8+T细胞）渗出血管和浸润肿瘤组织的能力。
在2022 ESMO大会上，CatalYm公布了Visugromab与PD-1抑制剂Nivolumab联合用于治疗复发/难治性实体肿瘤患者的I期临床试验。结果显示，在最高水平的两个剂量组中观察到了25%的肿瘤消退率。在接受第3-5剂量水平的治疗组中，18例患者中有6例显示出了临床获益，包括3例已确认达到部分缓解（PR）的患者和3例实现长期疾病稳定（SD）的患者，其中一些患者目前仍在接受治疗，有的已接受治疗超过12个月。
随着近年来多项研究的发布，GDF15可谓是代谢病领域冉冉升起的“新星”，正越来越受到业界关注。不过GDF15在成药性方面还面临巨大挑战：野生型GDF15的半衰期非常短，在小鼠和食蟹猴的体内为3小时。GDF15还具有高聚集倾向，这会使其稳定性和表达滴度都很低。在几种类型的疾病状态下，均发现GDF15浓度增加，这或许意味着GDF15还具有耐药性，需要高剂量的药物治疗。因此如何延长给药时间，成为药企努力的方向。关于GDF15药物的研发，目前还处于早期阶段，但其潜力不可小觑。
参考来源
1.强昊,孙明霞,王洪建.新靶点GDF15的作用机制及其相关药物研发现状[J].药学学报,2021,56(10):2728-2734.DOI:10.16438/j.0513-4870.2021-0675.
2.Wang D, Townsend LK, DesOrmeaux GJ, et al. GDF15 promotes weight loss by enhancing energy expenditure in muscle. Nature. 2023;10.1038/s41586-023-06249-4.
3.He F, Jiang H, Peng C, et al. Hepatic glucuronyl C5-epimerase combats obesity by stabilizing GDF15. J Hepatol. 2023;S0168-8278(23)00340-9.
4.AACR 2023: https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10828/presentation/10304.
5.CatalYm Demonstrates Clinical Efficacy and Tolerability in First-in-Human Phase 1 Trial for Visugromab and Nivolumab Combination. Retrieved September 10, 2022, from https://www.catalym.com/catalym-demonstrates-clinical-efficacy-and-tolerability-in-first-in-human-phase-1-trial-for-visugromab-and-nivolumab-combination/.
