7月6日，安斯泰来（Astellas Pharma）宣布，美国FDA已接受其靶向Claudin18.2（CLDN18.2）的在研抗体Zolbetuximab的生物制品许可申请（BLA），并授予其优先审评资格，拟定适应症为：CLDN18.2阳性局部晚期不可切除或转移性HER2阴性胃或胃食管结合部（GEJ）腺癌患者的一线治疗。
Zolbetuximab
Zolbetuximab是一种IgG1单克隆抗体，在肿瘤细胞表面与CLDN18.2特异结合从而发挥抗肿瘤作用。临床前研究表明，这种结合作用通过激活两种不同的免疫系统途径——抗体依赖性细胞毒 性（ADCC）和补体依赖性细胞毒 性（CDC）诱导癌细胞死亡，以期达到肿瘤治疗的目的。
根据安斯泰来新闻稿，此次Zolbetuximab的生物制品许可申请是基于III期SPOTLIGHT试验和GLOW试验的结果。其中，SPOTLIGHT试验评估了Zolbetuximab联合mFOLFOX6（一种联合治疗方案，包括奥沙利铂、亚叶酸钙和氟尿嘧啶）与安慰剂联合mFOLFOX6相比的治疗效果。GLOW试验评估了Zolbetuximab联合CAPOX（一种联合化疗方案，包括卡培他滨和奥沙利铂）与安慰剂联合CAPOX相比的治疗效果。
今年1月，安斯泰来公布的SPOTLIGHT试验结果显示，与接受安慰剂加上mFOLFOX6化疗方案的患者相比，接受Zolbetuximab与mFOLFOX6化疗方案组合治疗患者的无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）在统计上有明显改善。与安慰剂组相比，试验组患者的疾病进展与死亡风险显著降低24.9%，达成试验主要终点。接受Zolbetuximab组合治疗的患者中位无进展生存期为10.61个月（vs 8.67个月），总生存期也获得延长，中位总生存期为18.23个月（vs 15.54个月）。两组患者发生严重治疗伴发不良反应的比率相似，分别为44.8%与43.5%，此观察与之前试验结果一致。
今年3月，安斯泰来又公布了GLOW试验的积极结果。与接受安慰剂和CAPOX化疗方案治疗的患者相比，接受Zolbetuximab与CAPOX组合疗法患者的PFS在统计上显著改善。与安慰剂组相比，组合疗法可降低患者疾病进展或死亡风险达31.3%，试验组患者PFS为8.21个月（vs 6.80个月）。此外，组合疗法还显著延长患者的OS（试验的关键次要终点），可降低患者的死亡风险达22.9%，试验组患者中位生存期为14.39个月（vs 12.16个月）。两组患者的严重治疗伴发不良反应率相当，此与之前试验结果一致。
同时，Zolbetuximab把胰 腺癌作为第二大适应症领域，Zolbetuximab联合化疗（白蛋白紫杉醇和吉西他滨）治疗胰 腺癌也已经进入临床II期阶段。
关于Claudin18.2
Claudin是一类存在于上皮和内皮紧密连接中的整合素膜蛋白，最早由Shoichiro Tsukita等在1998年发现。Claudin蛋白家族是构成紧密连接重要的组成及功能结构，包括至少27个家族成员，均是定位于细胞膜表面的跨膜蛋白，且结构具有高度一致性，包括4个跨膜区和2个胞外环，这种高度一致性在跨膜区尤为显著。就肿瘤而言，Claudin生物学功能尤其是在肿瘤发生发展中的角色目前尚无定论，而可以肯定的是，Claudin蛋白表达紊乱(包括表达数量及空间分布的紊乱)会影响细胞与细胞、细胞与细胞外基质连接，影响细胞屏障功能及极性的维持，从而引起细胞间细胞因子、离子渗透性的变化，引起细胞增生性转化。
Claudin18.2属于Claudin家族成员，属于Claudin18的亚型，是一种CD20样分化的蛋白，是目前为止Claudin家族中最受关注的靶点。Claudin18是肺和胃上皮细胞紧密连接的一个主要成分，包括Claudin18.1和Claudin18.2两个异构体。正常情况下，Claudin18.1主要在肺部表达，Claudin18.2通常埋藏在胃黏膜中，单克隆抗体基本上接触不到正常组织中的Claudin18.2。尽管在正常组织中表达高度受限，但在恶性肿瘤发生后，紧密连接蛋白会遭到破坏，使肿瘤细胞表面的Claudin18.2 表位暴露出来，成为特定的治疗靶点。在全球范围内，CLDN18.2在胃癌、胃食管连接部癌患者中高表达比例为24%-34%，中国人群CLDN18.2高表达占比26%，与整体数据相当。研究显示，CLDN18-ARHGAP26/6融合患者的生存预后较差，且无法从奥沙利铂/氟嘧啶为基础的化疗中获益。研究表明，Claudin18.2也能在其他多种肿瘤组织中高度表达，包括胰 腺癌、肺癌、卵巢癌、胆管癌等。因此，Claudin18.2的高度组织表达特异性使得它成为良好的抗肿瘤新兴靶标。
靶向Claudin18.2单抗研发进展
Zolbetuximab是全球第一个针对Claudin18.2靶点的单抗，也有望成为全球首 款上市的Claudin18.2单抗。但Zolbetuximab的潜在问题在于与Claudin18.2结合的亲和力较低，亚组分析显示治疗获益难以覆盖Claudin18.2低表达人群，这也让后来者拥有了弯道超车的机会。
目前在研的多个Claudin18.2单抗均在分子结构上进行了一定改进，具有与肿瘤细胞更高的亲和力，以及和NK细胞更好的结合效率。其中国内创胜集团、奥赛康和天广实的靶向Claudin18.2单抗已经进入II期临床，石药集团、明济生物和礼新医药等药企的Claudin18.2单抗还处于临床I期阶段。
另外，靶向Claudin18.2单抗胃癌领域一线赛道非常拥挤，如何根据药物自身优势开发不同的适应证，如何尽快地探索联合免疫治疗用于晚期胃癌一线治疗的可能，成为能否在激烈竞争中胜出的关键。
TST001
Osemitamab（TST001）是一种高亲和力的靶向Claudin18.2的人源化单克隆抗体，具有增强的抗体依赖性细胞毒 性（ADCC）和补体依赖性细胞毒 性（CDC）活性，在异种移植试验中显示出强大的抗肿瘤活性。Osemitamab（TST001）是全球范围内开发的第二个最 先 进的Claudin18.2靶向抗体药物，由创胜集团通过其免疫耐受突破(IMTB)技术平台开发。FDA已授予Osemitamab（TST001）用于治疗胃癌及胃食管连接部癌（GC/GEJ）和胰 腺癌患者的孤儿药资格认定。
在今年ASCO年会上创胜集团公布了Osemitamab（TST001）联合卡培他滨和奥沙利铂（CAPOX）作为晚期胃或胃食管连接部（G/GEJ）癌一线治疗的C队列最新数据。该研究是一项I/IIa期、多中心的研究，数据显示，Osemitamab（TST001）在所有研究人群中，包括CLDN18.2高、中至低表达的胃癌中具有持久的抗肿瘤活性。该等数据将支持于2023年下半年启动的关键性III期试验。
ASKB-589
ASKB589注射液是奥赛康药业子公司AskGene自主研发的、拥有国际自主知识产权的抗CLDN18.2人源化单克隆抗体，研发进度处于全球前三家。临床前研究结果显示ASKB589对CLDN18.2的亲和力和特异性高，且均转化为更强的抗体依赖细胞介导（ADCC）和补体依赖的细胞毒 性作用（CDC）。
在今年的国际胃癌大会（IGCC）上，AskGene口头汇报形式公布了ASKB589用于实体瘤患者的I/II期多中心试验最新研究成果。ASKB589临床II期扩组研究中,有可测量病灶且至少有过一次治疗后肿瘤评估的24例具CLDN18.2中高表达的患者接受了6mg/kg和10mg/kg的ASKB589联合CAPOX治疗，经研究者确认的客观缓解率（cORR）为79.2%,疾病控制率（DCR）达95.8%。数据表明ASKB589在联合CAPOX用于CLDN18.2阳性胃癌及胃食管交界处腺癌患者的一线治疗中，展现了令人鼓舞的抗肿瘤活性。ASKB589治疗胃癌关键性临床III期研究正在计划中。
ML-93
MIL93是一款由北京天广实生物技术股份有限公司自主研发的靶向Claudin18.2的重组人源化单克隆抗体，拟开发用于治疗Claudin18.2阳性胃癌、胰 腺癌。MIL93的Fc段进行了改造，使其与NK细胞上表达的FcγR IIIa具有更高的亲和力，从而其抗体依赖的细胞介导的细胞毒 性作用（ADCC）作用比同类候选药物明显增强。
目前，天广实已获批准开展MIL93注射液治疗局部晚期或转移性实体瘤的耐受性、安全性、药代动力学和初步疗效的I/II期临床研究。其中，MIL93针对晚期恶性实体瘤的单药剂量和扩展研究已经完成，联合用药研究正在多个适应症（胃癌、胰 腺癌、胆道癌）进行。
参考来源
Shitara K, et al. Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. The Lancet. Published online April 14, 2023; S0140-6736(23)00620-7.
Xu RH, Shitara K, Ajani JA, et al. Updates on Abstract 405736: Zolbetuximab + CAPOX in 1L claudin-18.2+ (CLDN18.2+)/HER2? locally advanced (LA) or metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Primary phase 3 results from GLOW. Presented at: 2023 ASCO Annual Meeting. Abstract 405736.
Sung H, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-49.
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