6月27日，优时比（UCB）宣布，FDA已批准该公司皮下注射靶向新生儿Fc受体（FcRn）单抗Rystiggo（Rozanolixizumab）上市，用于治疗抗乙酰胆碱受体（AChR）或抗肌肉特异性酪氨酸激酶（MuSK）抗体阳性成人全身型重症肌无力（gMG）。
6月28日，CDE官网显示，石药集团与和铂医药共同递交的1类新药巴托利单抗上市申请获受理。这是一种全人源抗FcRn单克隆抗体，拟用于治疗成人gMG。
两天两项新进展，我们就此机会，来浅谈一下FcRn单抗的研发进展。
FcRn，即新生儿Fc受体，是一种由Fcgrt基因编码的非典型的Fcγ 受体（FcγRs）。在胎儿及新生儿时期，FcRn在免疫球蛋白从母体转运至新生儿的过程中发挥着重要的作用。母体通过胎盘内合胞滋养细胞的FcRn、新生儿通过十二指肠和空肠段肠上皮细胞上的FcRn，分别完成与免疫球蛋白G（IgG）结合、内吞、转运以及释放过程，帮助IgG进入新生儿循环，降低早期感染风险。
另外，除了新生儿时期，FcRn可在整个生命过程中持续表达，而且广泛表达于造血细胞、血管内皮细胞及上皮细胞等各个组织的细胞中。在生物学功能方面，FcRn有2个主要配体：IgG和白蛋白。FcRn通过和IgG的Fc部分结合，阻止IgG分子被溶酶体裂解，可以起到增长IgG体内半衰期的作用，参与到IgG的体内转运、维持和分布代谢过程中。值得注意的是，FcRn和IgG的结合是pH依赖性的：只在酸性条件（pH6.0-6.5）下结合，在中性（pH7.0-7.5）条件下解离。这样在酸化的内体中，IgG能与FcRn有效结合，并跟随FcRn被转运至细胞膜表面。由于细胞外血液的pH值为微碱性（pH7.35-7.45）,IgG与FcRn解离，被回收至血液循环中，有助于维持血清IgG和白蛋白稳态。
因此，通过改变pH值、改变结构、以及合成筛选出与FcRn竞争性结合的分子和多肽等方法来调节FcRn亲和力，成为免疫学研究的热点之一。此外，该领域还有一个重要的研究方向，就是通过开发药物来抑制内源性FcRn与IgG的结合，从而治疗自身免疫性疾病。如原发免疫性血小板减少症、全身型重症肌无力、风湿病、血液系统疾病等。
尽管基于FcRn靶点开发抗体药物被认为很有潜力，但是此前，全球仅有Argenx公司的FcRn单抗Efgartigimod α获FDA批准上市，用于治疗gMG。近年来，随着基因工程和DNA技术的发展，基于FcRn-IgG治疗药物的开发引起了人们极大关注。
Efgartigimod α
Efgartigimod α是Argenx开发的一款抗体片段，能够减少致病性IgG抗体并阻断IgG循环。Efgartigimod α是首 个在美国、欧洲和日本获批用于成人全身型重症肌无力治疗的FcRn拮抗剂。
2021年1月，再鼎医药与Argenx宣布双方达成独家战略合作，以总价1.75亿美元获得Efgartigimod α大中华区（包括中国大陆、中国香港、中国台湾和中国澳门地区）的独家开发和商业化权利。2022年7月，NMPA接受Efgartigimod α 注射液的BLA，用于治疗成人全身性gMG患者。
gMG是一种自身免疫性神经肌肉接头疾病，由神经-肌肉接头传递功能障碍引起，其特征是波动性肌肉无力，具有病程长、难治愈、易复发的特点。超过85%的肌无力患者在发病后24个月内进展为全身性重症肌无力，进而导致极度疲劳和面部表情、言语、吞咽和活动困难。在重症肌无力患者中有85%具有确认的乙酰胆碱受体抗体。
目前，gMG最常用的治疗方案包括乙酰胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换以及胸腺切除等。不够这些方案都具有一定的局限性，比如乙酰胆碱酯酶抑制剂作为治疗gMG的一线用药，它只能缓解症状，且通常需要与其他药物联用；免疫抑制剂副作用巨大，不适合长期使用；血浆置换、胸腺切除术等挽救性治疗手段存在安全性、可及性问题。因此gMG的治疗亟需新的治疗方案。
Efgartigimod α通过独特的作用机制，能够快速清除体内的致病性IgG抗体，从而治疗IgG介导的自身免疫疾病，具有起效快、疗效持久、耐受性好的特点。2021年，Efgartigimod α获FDA批准上市，用于治疗AChR阳性的gMG患者。
此次批准基于一项III期ADAPT试验。结果显示，Efgartigimod α达到主要终点及大部分次要终点；治疗组相较于安慰剂组有更高比例的患者为应答者（67.7%vs29.7%；p<0.0001）。应答者被定义为在MG-ADL（重症肌无力日常生活活动）评分上至少有2分的改善，且连续4周或更长时间。同时，Efgartigimod α在该III期临床试验中显示出良好的安全性。
另外，Argenx开发的Efgartigimod α皮下注射剂（Efgartigimod PH20）在6月20日也获FDA批准上市。该皮下注射剂由Efgartigimod α和重组人透明质酸酶PH20共同配制。
除gMG外，Efgartigimod α还被开发用于治疗CIDP（慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病）、ITP（原发免疫性血小板减少症）、PV（寻常型天疱疮）等自身免疫性疾病。
Rozanolixizumab
Rozanolixizumab由UCB研发，是一款具有高亲和性、皮下注射、靶向FcRn的人源化单克隆抗体。它通过阻断FcRn与IgG的相互作用，可加速抗体代谢，减少体内致病的IgG浓度，已于近日获FDA批准，用于AChR或MuSK抗体阳性gMG患者。
此次批准基于一项关键III期MycarinG临床试验。结果显示，接受Rozanolixizumab治疗的患者组与安慰剂组患者相比，MG-ADL评分在43天后获得显著改善，Rozanolixizumab组MG-ADL评分降低3.4分，安慰剂组降低0.8分。最常见的不良反应为头痛、感染、腹泻、恶心等。
巴托利单抗
巴托利单抗是和铂医药从HanAll Biopharma引进的一款抗FcRn单抗，和铂医药拥有其在大中华区进行开发、制造和商业化的权利。巴托利单抗通过阻断FcRn-IgG相互结合，加速体内IgG的清除，从而达到有效治疗致病性IgG介导的自身免疫性疾病的效果。近日，其上市申请已获CDE受理。
此前在重症肌无力的II期研究中，巴托利单抗可快速、显著地缓解临床症状，改善患者的生活质量。目前正在开展多个适应症的临床试验，包括原发免疫性血小板减少症、中重度甲状腺眼病等。
Nipocalimab
Nipocalimab由Momenta公司研发，是一款靶向FcRn的IgG1抗体。它通过与FcRn结合，让被单核细胞和内皮细胞摄入的自身抗体不会重新释放到血液中，而是在细胞内被降解，有望治疗多种自身抗体介导的免疫疾病。强生公司于2020年通过约65亿美元收购Momenta公司，获得了包括Nipocalimab在内的研发管线。
根据已公布的试验结果，Nipocalimab在治疗具有高风险出现严重新生儿溶血病（HDFN）的孕妇中，大部分接受Nipocalimab治疗的孕妇成功在孕期32周后生下活着的婴儿，并且在整个怀孕期间未接受宫腔内输血（IUT）。Nipocalimab是目前首 个治疗高风险出现HDFN孕妇的临床期疗法。
目前，Nipocalimab正在全球进行多项注册性研究，适应症涵盖类风湿性关节炎、重症肌无力等多种自身免疫性疾病。
据统计，全球约2.5%的人口，即1.95亿人患有某种形式的自身免疫性疾病，其中许多属于罕见病。由于自身免疫性疾病诱因众多，难以通过预防措施来杜绝，这也就意味着靶向 FcRn的这类新型抗体药物具有巨大的需求。目前这一赛道仍处于发展初期，加码布局的企业不多，前景良好。
参考来源
https://www.ucb.com/stories-media/Press-Releases/article/UCB-announces-US-FDA-approval-of-RYSTIGGOR-rozanolixizumab-noli-for-the-treatment-of-adults-with-generalized-myasthenia-gravis；
https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/2f78f372d351c6851af7431c7710a731.
Zai Lab announces acceptance by China’s NMPA of the BLA for efgartigimod for patients with generalized myasthenia gravis.
