最近，GLP-1赛道不太平。
近日，据路透社报道，在药物警戒风险评估委员会（PRAC）的建议下，欧洲药品管理局（EMA）发布了关于GLP-1类药物的安全信号，认为GLP-1药物具有潜在的引起甲状腺癌的风险，涉及企业包括诺和诺德、礼来、阿斯利康、赛诺菲等，监管机构要求这些企业在7月26日之前提交更多信息。
另一边，阿斯利康宣布由于其口服GLP-1R激动剂AZD0186未达到预期目标，疗效和耐受性未能优于目前正在开发或已经上市的其他药物，因此阿斯利康在对第一阶段数据进行分析后，决定终止AZD0186的临床研究。
这并非阿斯利康第一次放弃GLP-1类药物的开发。今年4月份，阿斯利康宣布放弃已处于III期临床研究阶段的GLP-1/GCGR双靶点激动剂Cotadutide。
根据阿斯利康2021年公布的IIb期临床研究结果显示，Cotadutide在降糖、减重方面的效果与利拉鲁肽相近。尽管疗效数据不错，但Cotadutide仅取得与一款降糖老药相近的降糖/减重效果，因此其在GLP-1RA药物领域的竞争力难言乐观。
目前，Cotadutide治疗2型糖尿病、肥胖症以及糖尿病肾病等3个适应症的开发已被剔除II期临床管线。
面对一系列“变故”，我们不禁要问，GLP-1还是一个好赛道吗？答案当然是肯定的。据摩根士丹利估算，到2030年，肥胖药物的市场规模预计超过540亿美元，有望超过PD-1/PD-L1成为全球市场规模最大的药品。辉瑞也预测，在不到十年的时间内，GLP-1药物总市场规模或接近1000亿美元。
因此，即使EMA对GLP-1类药物的安全性产生了怀疑，但在证明GLP-1类药物和甲状腺癌的发生有确切关系之前，GLP-1药物的市场规模似乎并不受影响。
比如，诺和诺德的司美格鲁肽肥胖适应症曾被FDA赋予了“黑框警告”，禁止其用于有甲状腺髓样癌个人史或家族史的患者或患有多发性内分泌肿瘤综合征2型的患者。但是司美格鲁肽的销量并未受到影响，2022年其收入达到109亿美元，同比增长78%。
阿斯利康也如出一辙，虽然其放弃两款GLP-1产品，但并不意味着它要放弃GLP-1赛道。接下来，阿斯利康将集中资源开发一款GLP-1R/GCGR激动剂AZD9550，这是一款周制剂产品；此外，阿斯利康还在布局口服GLP-1R激动剂AZD0186。
那么，对于GLP-1赛道的玩家来说，最应该担心的是什么？
GLP-1（胰高血糖素样肽1）作为一种多肽类 激素，主要由肠道L细胞分泌。其受体GLP-1R在胰 腺中主要表达在胰岛β细胞中，此外还广泛表达在胃、小肠、心脏、肾 脏及大脑等组织，结合GLP-1被激活后能够刺激胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素的分泌，从而促进葡萄糖的代谢，降低血糖；此外，激活GLP-1R还能够延缓胃排空并抑制食欲。GLP-1R已成为治疗肥胖和2型糖尿病的重磅靶点。
目前，布局GLP-1药物的企业非常之多，适应症多集中在降糖、减重领域。全球约有180多种GLP-1药物在研，各大药企不断刷新GLP-1类药物的减重记录。
在近期召开的美国糖尿病协会年会上，多家药企公布了各自GLP-1类药物在减重领域的最新临床数据，将该领域的竞争推向了新高度。
在此次大会上，礼来公布了其GLP-1/GIP双受体激动剂Mounjaro（tirzepatide，替尔泊肽）的III期SURMOUNT-2研究数据。该研究评估了tirzepatide对肥胖或超重和2型糖尿病参与者的慢性体重管理的有效性和安全性。结果显示，与安慰剂相比，tirzepatide在两项评估中都达到了共同主要终点和所有关键次要终点，服用10 mg tirzepatide 的患者平均体重减轻13.4%（13.5公斤），15 mg组平均体重减轻15.7%（15.6公斤），而安慰剂组为3.3%（3.2公斤）。tirzepatide组81.6%（10 mg）和86.4%（15 mg）的人体重至少减轻了5%，而安慰剂组为30.5%。两种剂量的tirzepatide在治疗72周时达到了疗效评估的所有关键次要终点。
Tirzepatide的肥胖适应症有可能在今年底获得FDA批准，届时将成为诺和诺德多肽减肥药Wegovy（Semaglutide，司美格鲁肽）的强劲竞争对手。
除了tirzepatide外，礼来还公布了其GLP-1RA口服小分子Orforglipron的最新临床试验数据。试验中参与者的平均基线体重为109公斤，在26周的主要终点，orforglipron（12 mg、24 mg、36 mg或45 mg）在所有剂量下均显示出统计学显著的剂量依赖性体重减轻，从8.6%（9.0 公斤）到12.6%（13.3 公斤）不等，而安慰剂组为2.0%（2.1 公斤）。服用orforglipron的患者体重在36周时继续下降，下降幅度从9.4%（9.8公斤）到14.7%（15.4公斤）不等，而安慰剂组为2.3%（2.4公斤）。所有四个剂量组的orforglipron均达到了关键次要终点。与一众多肽药物相比，Orforglipron作为口服小分子药物，其具有依从性佳、生产成本低和产能高的独特优势。
除礼来外，勃林格殷格翰/Zealand公布了其GLP-1R/GCGR双靶点激动剂Survodutide治疗超重/肥胖患者的II期临床数据。结果显示，在经过20周剂量爬坡和26周维持治疗后，Survodutide 4.8mg剂量组治疗46周后减重近19%。另外，Survodutide治疗组受试者的体重下降趋势并未在第46周进入平台期，这提示如延长治疗期，受试者体重可进一步下降。在survodutide 4.8 mg剂量组中，体重下降15%或更多的受试者比例为67%，而在安慰剂组中为4.3%。
国内药企恒瑞医药、硕迪生物、先为达等也分享了其口服小分子GLP-1RA和GLP-1/GIP双受体激动剂以及GLP-1R激动剂的最新临床数据。
可以说，目前在GLP-1赛道，肥胖适应症的竞争已经白热化，如果疗效不够突出，市场空间将很难扩展。
那么，除了降糖、减重外，GLP-1类药物还有哪些突围机会？
由于GLP-1分泌细胞在中枢神经系统、心血管、胃肠道、肾 脏等细胞中均有分布，因此该靶点具有调节多种适应症的能力。目前NASH（非酒精性脂肪性肝炎）、神经退行性疾病、心血管疾病成为各大药企探索的新方向。
NASH
NASH作为非酒精性脂肪肝病（NAFLD）中的严重类型，被定义为5%以上的肝 脏脂肪变性，合并炎症、肝细胞损伤，伴或者不伴纤维化。目前尚无针对NASH的药物获批上市。据弗若斯特沙利文预测，到2025年治疗NASH药物的市场容量将超过100亿美元，其中2016-2025年复合增长率可达20.19%。
GLP-1通过增加脂肪酸氧化，改善肝 脏的胰岛素敏感性及脂肪肝病变，对NASH起到明显的改善作用。诺和诺德正在将其司美格鲁肽的适应症扩大至NASH领域。在司美格鲁肽治疗NASH的II期临床研究中，与安慰剂相比，在不加剧肝 脏纤维化情况下，司美格鲁肽显著消除NASH患者的组织学症状。在接受较高剂量司美格鲁肽治疗组患者中，58.9%患者的NASH症状得到消除，安慰剂组这一数值为17.2%。
阿尔茨海默病
由于GLP-1R激动剂具有神经保护的作用，而且可以穿越血脑屏障发挥作用，因此，其在神经退行性疾病中有开发潜力。
诺和诺德的GLP-1R激动剂利拉鲁肽正在开展阿尔茨海默病领域的探索。在动物模型中，利拉鲁肽显著减少了阿尔茨海默病小鼠模型大脑皮层的炎症反应，延缓了7月龄小鼠神经退行性疾病的进展。目前正在进行用于阿尔茨海默病治疗的II期临床研究。
此外，由于GLP-1类药物能够降糖降脂、调节血压、抑制炎症反应等，因此具有心血管保护功能。美国心脏病学学会于2020年，颁布了《应用新型降糖药物降低2型糖尿病患者心血管风险决策路径专家共识》，其中对GLP-1R激动剂的心血管保护作用予以了高度评价，倡导心血管医生应积极应用。
如今GLP-1类药物在降糖、减重领域的地位无需多言，面对该领域残酷的竞争，一些药企开始另辟蹊径，在适应症上差异化布局，寻找弯道超车的机会。未来GLP-1类药物还会给我们带来哪些惊喜，值得期待。
参考资料：
[1] https://www.ema.europa.eu/en/documents/prac-recommendation/prac-recommendations-signals-adopted-11-14-april-2023-prac-meeting_en.pdf
[2]Recent Advances in Incretin-based Pharmacotherapies for the Treatment of Obesity andDiabetes
[3] Ania M. Jastreboff et.al, Tirzepatide once Weekly for the Treatment of Obesity, N Engl J Med 2022;387:205-16.
[4] Leili Gao et.al, Tirzepatide versus insulin glargine as second-line or third-line therapy in type 2 diabetes in the Asia-Pacific region: the SURPASS-AP-Combo trial, Nature Medicine | Volume 29 | June 2023 | 1500–1510.
[5] 《减肥神药GLP-1的下一个百亿市场——NASH》，见智研究Pro，2023-06-14.
[6] 血脑屏障不再是糖尿病药对阿尔茨海默病的障碍，GLP-1有望率先突围》，新药前沿，2022-11-11.
