你知道有这样一种技术被礼来、拜耳、辉瑞等多位业界大佬所青睐吗?你知道这项技术截至目前已成就百亿交易、带来百亿市值吗?这项吸引万众目光的新兴技术就是目前药物研发的新宠——PROTAC技术。
PROTAC技术的出现为解决创新药研发中不可成药、难成药靶点等成药性方面的难题提供了一种新的可能,国外甚至因此刮起一阵PROTAC技术的“淘金热”。PROTAC可谓是初出茅庐却万众瞩目,然而这项新兴技术是否值得入局?它自身又有怎样的优势与风险?
为了探索这些问题,本次药智访谈专访了成都苑东生物制药股份有限公司副总经理,研发中心总经理陈洪博士,为我们深度解析PROTAC技术在创新药研发中的应用突破与未来发展方向。
河北省“百人计划”医药专家和外专局特聘专家、四川省“**”医药专家,美国Cleveland State University分析化学博士学位。两年Cleveland Clinic Foundation生物医药博士后研究经历。拥有25年在美国Adolor、J&J、Teva和Nexgen Pharma和以岭药业丰富的工作和管理经历;曾担任过全球最大仿制药公司Teva的分析和技术服务总监以及美国Nexgen Pharma的研发总监和高级总监,以岭研究院副院长。领导和参与30多个新药和仿制药的研发,其中一个一类新药(Entereg)和17个ANDA固体和液体制剂产品获得美国FDA批准和3个固体一致性评价获得中国CDE批准上市。现负责苑东生物创新药,改良型新药和仿制药研发和国际制剂注册申报,有着丰富的团队建设、项目管理、国际认证、研发质量体系建立、制剂注册申报的经验。
记者:对于PROTAC技术发展的现状,您如何评价?
陈洪:关于PROTAC技术发展的现状,简要的讲,可以从两个维度来看。
一个是时间的维度,对比ADC药物百年发展史,从技术萌芽到发现技术问题,解决技术问题,直至成功爆发的历程。PROTAC技术虽然已经历了二十年的发展,我认为仍然处于发展初期阶段,有很多的技术难点等待克服、也有很多的技术盲点等待发现和优化。
第二个维度,是技术深度。PROTAC技术从理论上讲,与小分子药物作用机制有本质的区别。小分子抑制剂通过对靶蛋白的结合、抑制,阻断靶蛋白的生物效应,可以理解为“1对1”的关系;而PROTAC分子一端结合靶蛋白,另一端则发挥E3泛素酶招募功能,利用机体众多的泛素酶来清除目标蛋白,并且循环利用,因此可以理解为“N对1”的关系。
可以说PROTAC是小分子创新药领域的一项技术革新,点燃了整个创新药行业的热情。在行业的共同努力下,PROTAC技术得到了飞速的发展,目前已经有超过二十个品种进入临床试验阶段。
不仅技术本身日趋成熟,同时也基于PROTAC技术理论,拓展了很多细分研究领域,例如溶酶体、自噬体蛋白降解技术(LYTAC、ATTEC和AUTAC)、抗体偶联PROTAC(AbTAC)、纳米抗体PROTAC (GlueTAC)、光控蛋白质降解技术(PHOTAC)等新兴前沿技术。
总结来讲,PROTAC技术初出茅庐、潜力无限。
记者:您提到了PROTAC技术与传统小分子抑制剂在机制上有着本质之分,那么您认为这些区别让PROTAC技术更具备哪些优势?
陈洪:刚刚我们提到了PROTAC分子与传统小分子抑制剂在机制上的本质区别:传统小分子抑制剂与靶蛋白是“1对1”的关系;而PROTAC分子可以借助“N个”泛素酶,并且可以循环利用。理论上,PROTAC分子与靶蛋白达成了“N对1”的关系。那么从这一点来看,PROTAC技术具有增效减毒、减少药物用量、提高安全性的潜在优势。
此外,更为核心的是,小分子抑制剂必须要与靶蛋白强结合,“牢牢抓住”结合口袋才能发挥抑制作用;而PROTAC分子依据的是“接近-诱导”机制,理论上不需要与靶蛋白有很强的结合,这样就为80%的小分子不可成药靶标,提供了一种新的尝试可能性。可以说,在解决不可成药、难成药靶点的成药性方面,潜在优势、前景值得期待。
值得一提的是,传统小分子抑制剂对靶蛋白的抑制是“可逆”抑制,PROTAC则是“不可逆”的降解、清除靶蛋白。对于一些易于发生耐药的靶点,PROTAC在克服耐药性方面,也具有很好的优势。
记者:目前PROTAC技术本身的发展瓶颈/壁垒是什么?该如何突破?
陈洪:关于技术发展瓶颈/壁垒的问题,首先可以坦诚的讲,我们采用的策略主要还是跟随式创新,或者可以说是follow的基础上,有我们差异化的创新思路。所以,对于更大、更深入的瓶颈/壁垒不做过多的延伸,结合我们实际的研究案列,我小范围的谈谈我们遇到的问题,以及我们的解决思路。
例如BRD4这个靶点的PROTAC蛋白降解剂,我们看到了包括PROTAC技术先驱Arvinas公司在内的众多行家,都看好这个靶点,都在做相关PROTAC的研究。但是,几乎所有的PROTAC分子设计都采用了同一个结构母核的“弹头”,这也是大家最后得到的结果数据几乎相同,在这个靶点上迟迟没有突破性进展的因素之一。可以说是药化设计方面的一个瓶颈/技术壁垒。
我们的突破思路,或者说拟定的突破点就是针对性的开发新颖性、成药性更好的小分子 弹头。在真正开展PROTAC研究前,我们的药化科学家用了一年半的时间,不断的优化小分子 弹头的结构,最后成功应用于PROTAC分子的组装、优化。
其他瓶颈方面,包括PROTAC分子在药学性质的优化、制剂处方的筛选、临床前PK/PD评价等方面,相比传统小分子候选药物,都表现出一定的差异化特点,在研究过程中也算是一个小小的壁垒,当然在研究人员的努力下,也得到了解决。
记者:在中国当前的环境下,PROTAC技术运用到创新药的研发中会面临最大的挑战是什么?怎么去解决突破这些挑战?
陈洪:前面谈到PROTAC技术发展现状,我提到PROTAC技术初出茅庐、潜力无限。当然潜力不等同于商业化能力。特别是PROTAC技术本身还处于发展阶段,最终的成药性还需要等待临床验证。
国内当前的创新环境,通俗的讲,创新的呼声很热烈,但对创新失败的接受度并不高。PROTAC技术蕴藏了巨大的机会(gold rush),但终究充满了不确定性。
因此,将PROTAC技术运用到创新药的研发中,面临最大的挑战不仅仅是技术问题,更多是需要从战略布局层面去做决策,挑战的是决策者怎么把握机会,同时将风险最小化。如何决策、布局思路,包括品种的选择、布局思路,创新属性的定位,以及技术平台的建设等都需要考量。
总的来讲,应对挑战需要远眺机会、正视风险。
记者:PROTAC技术如今已经趋于成熟,您认为未来该技术的发展趋势以及应用领域有哪些新探索?
陈洪:关于PROTAC技术的发展趋势,Craig M. Crews教授2022年在权威期刊Nature上做了详细的review,在此我不单独总结。Craig教授认为PROTAC未来发展的四大趋势将集中在以下四个方面:即确定最 佳的蛋白降解靶点;扩大E3连接酶在临床上的应用范围;将临床治疗范围扩展至肿瘤学以外的疾病;开发其它PROTAC模式。
对于提到的未来四大趋势,我们更关注的是最 佳蛋白降解靶点的选择和E3连接酶的研究进展。因为,这两方面与PROTAC品种成药性的提升密切相关,也与我们的动态决策更为紧密。
记者:PROTAC技术现在是新药研发的热点,苑东生物基于怎样的考虑,也切入该领域的研发工作?
陈洪:苑东生物是一家创新驱动的上市企业,我们早在创立之初就将研发创新作为公司发展的重点。在创新药方面,我们目前有1个品种在临床3期,1个生物药进入临床2期,1个小分子药物即将进入临床2期,IND申报阶段的品种有3个,其它临床前探索阶段的项目有10余项。
PROTAC技术可以说是新药研发领域的热点,无论国外bigpharm还是国内创新药企、biotech,大家都想抓住这个风口技术。
我们一方面也算是紧跟热点,但切入该领域,更多的基于对PROTAC技术本身作用机制、技术优势的分析,以及在解决未被满足临床需求方面的潜力所吸引。还有一方面,实际上PROTAC技术总的来讲,在技术转化、临床应用方面,大家都处于同一起跑线,提供了很好的创新机会,有实现弯道超车的可能性。
总的来讲,PROTAC带来的机会促使我们快速的切入PROTAC领域。