来自加拿大多伦多大学，美国贝勒医学院等处的研究人员研发出了一种能靶向泛素系统中多种酶的研究方法，并指出泛素的动力学相互作用，能用于发现泛素系统中主要酶的选择性调控元件，从而通过之前未受关注的一泛素研究领域，揭示了泛素系统作用的新机制。相关成果公布在1月3日的Science杂志上。
泛素化作用是一种小分子肽，也就是泛素连接到一个蛋白质上，并改变蛋白功能和在细胞中的位置的过程。最开始研究人员认为泛素只是一种针对不需要或有害蛋白的一个“摧毁”信号，但是后来发现这个小分子与许多其它分子功能有关，在蛋白翻译后修饰过程中扮演了重要角色，几乎参与了细胞中所有的功能作用，也因此吸引了许多科学家。
所谓泛素-蛋白酶体系统（Ubiquitin Proteasome System，UPS）由泛素（Ubiquitin）、泛素活化酶（E1）、泛素结合酶（E2）、泛素-蛋白连接酶（E3）、26S蛋白酶体和泛素解离酶（DUBs）等组件组成，能进行高度选择性的蛋白质降解。
目前发现的人类泛素特异性蛋白酶USP有58种，超过了已知的去泛素化酶DUB数量的一倍，这些酶中许多都具有治疗潜力，可以作为治疗性靶标。不少USPs参与了癌症，神经退行性疾病，血液和传染性疾病的发生发展。但是现今只有少数USPs或DUBs弱抑制剂被报道，尤其是缺少DUBs抑制剂，这将会影响到泛素途径在临床治疗中的应用。
为了解决这个问题，研究人员提出了一种能靶向泛素系统中多种酶的研究方法，他们利用大量泛素突变的组合库，研发了四种DUBs的抑制剂，并通过结晶学方法分析了DUB抑制复合物，从而延伸了E2和E3酶的筛选策略，发现泛素突变也能增强酶的活性。由此研究人员指出，泛素突变体能选择性结合泛素结合结构域，这种细胞中泛素突变体的选择功能，有助于泛素系统中特异性酶反应的正交调控。
具体而言，研究人员利用泛素Ub作为支架，产生USPs高特异性和具有潜力的抑制剂，然后将这一方法扩展到其它DUB家族，E2，E3和泛素结合结构域UBDs（如下图）。USP底物中的接近泛素部分能通过其C末端羧基，与靶标泛素或蛋白底物上的一个赖氨酸相互作用。虽然序列相似度不高，但是USP催化结构域出现了一个常见的折叠，这是一种结构上保守的泛素结合位点。
由此研究人员构建出泛素突变体组合库，这种泛素突变也能增强酶的活性。通过优化泛素和泛素系统中的酶之间的相互作用，研究人员就能发现泛素系统活性选择性调控元件。
这项研究聚焦于之前未受关注的泛素研究领域：泛素序列保守性可能是由其与多种作用因子之间的低亲和力制约性所决定的，在药物研发中，泛素突变将能应用于靶标验证，以竞争为基础的筛选，以及设计以结构为导向的小分子模拟物药物。
