5月11日，四川科伦博泰生物医药股份有限公司1类新药「注射用A166」的上市申请获CDE受理。这意味着A166成为是科伦博泰首 个申报上市的抗体药物偶联药物（ADC）。
A166是第三代HER2靶向ADC，通过蛋白酶可裂解linker将新型毒素分子（Duo-5，微管蛋白抑制剂）定点偶联至HER2抗体（曲妥珠单抗）。此次申报的适应症为：既往经二线及以上抗HER2治疗失败的HER2阳性不可切除的局部晚期、复发或转移性乳腺癌。
2022年ASCO大会上公布的A166治疗经过多线治疗的HER2+乳腺癌患者的1期剂量扩展研究的更新数据显示：4.8mg/kg组客观缓解率（ORR）为73.9%，中位PFS为12.3个月；6.0mg/kg组ORR为68.6%，中位PFS为9.4个月。
安全性方面，A166不良反应整体可控，≥3级治疗相关不良事件（TRAE）为角膜上皮病变（34.5%）、视力模糊（22.4%）和溃疡性角膜炎（10.3%）。不过发生眼部不良事件的患者经用药调整和对症治疗后，均可恢复。
HER2阳性乳腺癌治疗进展
乳腺癌是严重威胁全世界女性健康的第一大恶性肿瘤。据2020年WHO国际癌症研究机构发布的癌症负担数据显示，乳腺癌已超过肺癌成为全球发病率最高的癌症。HER2阳性乳腺癌是最常见的乳腺癌类型之一，约占20%～30%，具有恶性程度高、病情进展迅速、易发生淋巴结转移等特点。
自1998年全球首 个针对乳腺癌的HER2靶向疗法Herceptin获批以来，近20年来全球监管机构已批准多款HER2靶向疗法（详见下表），这些HER2靶向疗法显著改善了HER2阳性乳腺癌的预后。已获批的HER2靶向疗法中包括两款我国药企自主研发的创新药，即赛普汀和爱地希，其中爱地希被批准用于治疗HER2过表达的局部晚期或转移性胃癌。已获批的HER2靶向疗法药物类型多样，包括小分子化药、单抗和ADC。适应症上，已获批的HER2靶向疗法覆盖了HER2阳性早期乳腺癌的辅助治疗和新辅助治疗，以及HER2阳性晚期乳腺癌的全线治疗。
罗氏是HER2靶向疗法领域的大赢家，获批药物数量最多，且市场表现不错，其中Perjeta、Kadcyla 、Herceptin和Phesgo 2022年的销售额分别为40.87亿瑞士法郎、21.42亿瑞士法郎、20.8亿瑞士法郎和7.04亿瑞士法郎。
疗效上，目前进行的头对头研究有限，其中2021年欧洲医学肿瘤学会（ESMO）虚拟大会上公布的DESTINY-Breast03试验数据显示：在先前接受过Trastuzumab和紫杉烷治疗的HER2阳性不可切除性和/或转移性乳腺癌患者中，Enhertu疗效显著优于Kadcyla，在多个疗效终点和关键亚组中观察到高度且一致的显著益处。Enhertu自2019年获批以来，上市后销售额迅速增长，2022全财年销售额高达2075亿日元（约15.56亿美元）。
多款HER2疗法进入临床后期，针对HER2阳性乳腺癌
目前，全球还有多款HER2靶向药被开发用于治疗HER2阳性乳腺癌，详见下表。trastuzumab duocarmazine（SYD985）和A166进展较快，目前已申报上市。其中SYD985由曲妥珠单抗和可切割的接头药物缬氨酸-瓜氨酸-seco-DUocarmycin-hydroxyBenzamide-Azaindole（vc-seco-DUBA）组成，其治疗HER2阳性、不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌的上市申请于2022年7月先后被FDA和EMA受理。
2021年ESMO大会上公布的SYD985 Vs医生选择的方案（PC）治疗HER2阳性不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌的3期研究TULIP3结果显示：SYD985可显著改善HER2阳性不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌患者的PFS，SYD985组PFS为7.0个月，PC组PFS为4.9个月。此外，接受SYD985组的总生存率（OS）呈改善趋势，HR为0.83。
此外，MRG-002、Anbenitamab、FS-1502和ARX788等药物进展也较快，治疗HER2阳性乳腺癌的临床试验已进入3期阶段。其中MRG-002是乐普生物开发的一款ADC，2022年ASCO会上公布的MRG002治疗HER2低表达乳腺癌的2期临床数据显示：截至2021年12月31日，共49例经多线治疗的HER2低表达晚期或转移性乳腺癌女性患者数据可评估，患者整体客观缓解率（ORR）34.7%，疾病控制率（DCR）为75.5%。MRG-002安全性比较好，初步临床数据没有报告相关间质性肺炎或眼部疾病等严重不良反，而Enhertu、Kadcyla都有概率出现间质性肺炎这一严重的不良反应。
Anbenitamab
Anbenitamab（KN026）是康宁杰瑞自主研发的新型HER2 靶向双特异性抗体，具有良好的耐受性和安全性，在多项临床研究中显示出了对HER2阳性乳腺癌显著的抗肿瘤活性。2022年SABCS上公布的KN026联合多西他赛一线治疗HER2阳性复发/转移性乳腺癌的2期临床研究数据显示：客观缓解率（ORR）为76.4% ，中位缓解持续时间（mDoR）为24.0个月，疾病控制率（DCR）为100%。2023年5月，KN026联合注射用多西他赛（白蛋白结合型）一线治疗HER2 阳性复发转移性乳腺癌的3期注册临床试验申请获CDE批准。
FS-1502
FS-1502是复星医药自Legochem Biosciences引进的一款HER2靶向ADC，通过可切割的β-葡萄糖醛酸酯linker与抗有丝分裂药物MMAF连接，拟主要用于HER2阳性的晚期乳腺癌和/或晚期恶性实体瘤的治疗。临床前结果表明，FS-1502具有良好的抗肿瘤活性。目前，该药正在国内进行一项多中心、开放标签、随机对照3期临床研究，旨在比较 FS-1502 和Kadcyla在HER2 阳性不可手术切除的局部晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。
ARX788
ARX788是浙江医药和Ambrx联合开发的HER2靶向ADC。已公布的全球单臂2期临床试验ACE-Breast-03结果显示：在既往接受过Kadcyla治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者队列中，ARX788具有可控的 AE 特征，并表现出具有前景的临床疗效（确认ORR 57%；DCR 100%）。
SHR-A1811
SHR-A1811是恒瑞医药自主研发的HER2靶点ADC，今年2月被CDE纳入突破性治疗品种，用于治疗HER2低表达的复发或转移性乳腺癌以及HER2阳性的复发或转移性乳腺癌。
历经20多年发展，多项临床研究证实HER2靶向疗法在辅助、新辅助、晚期一线及后线治疗中均可为HER2阳性乳腺癌患者带来显著获益，抗HER2治疗几乎全程贯穿HER2阳性乳腺癌患者的治疗过程。
目前，全球已批准多款治疗HER2阳性乳腺癌的HER2靶向药，但仍有更多新型HER2靶向药在研发路上。我国药企也积极布局HER2靶点，其中科伦博泰已率先递交治疗HER2阳性乳腺癌的适应症上市申请。此外，在研HER2靶向药类型多样，除了化药、ADC、单抗，还涉及双特异性抗体，如康宁杰瑞的Anbenitamab。期待未来有更多新型HER2靶向药获批上市，造福众多HER2阳性乳腺癌患者。
