截至目前，全球已上市的作用于CD22靶点的药物有两种活性成分，inotuzumab ozogamicin（奥加伊妥珠单抗）和moxetumomab pasudotox，具体药物信息如下表所示。
奥加伊妥珠单抗是全球首 个用于治疗复发性或难治性前体B细胞ALL的靶向CD22的ADC；而以moxetumomab pasudotox为活性成分的药物Lumoxiti于2018年9月在美国上市，用于治疗复发或难治性毛细胞白血病（hairy cell leukemia，HCL）。
除已批准上市药物外，国内注册申报的以CD22为靶点的药物信息如下表所示。其中CD22单抗的主要布局企业有优时比和深圳龙瑞；此外，还有作用于CD22的双抗在研药物。
CD22是一种分子量为135kD的细胞表面跨膜唾液糖蛋白，属于免疫球蛋白超家族。CD22在骨髓（BM）和脾 脏B细胞个体发育的早期阶段表达，也由分离自不同淋巴区室的B淋巴细胞表达。CD22在60%-90%的B-ALL个体中表达，并在与抗原结合时迅速内化，因此，CD22成为细胞毒 性药物的有效切入点。
CD22在活化B淋巴细胞的细胞表面表达上调，并存在于前体B细胞（pro-B和pre-B淋巴细胞）的细胞质中。当抗原提呈细胞（APC）表达的唾液酸（Sialic acid）与CD22结合时，免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIMs）的酪氨酸残基被磷酸化。磷酸化的ITIMs连接到Src同源2域的磷酸酶-1和-2（SHP-1和SHP-2）和Src同源2域的肌醇磷酸酶-1（SHIP-1），诱导B细胞受体（BCR）介导的信号转导下调。其具体作用机制如图1所示。
奥加伊妥珠单抗（Inotuzumab Ozogamicin）是由辉瑞公司（Pfizer Inc.）开发的一种靶向CD22的抗体-药物偶联物（antibody-drug conjugate,ADC），由三个部分组成：①重组人源化免疫球蛋白G亚型4（IgG4）kappa抗体伊珠单抗，可特异性识别人CD22；②N-乙酰-γ-刺孢霉素，可导致双链DN断裂；③可酸解的连接子，由4-(44-乙酰苯氧基)-丁酸（AcBut）和3-甲基-3-巯基丁烷酰肼（被称为二甲酰肼，将N-乙酰-γ-刺孢霉素与伊珠单抗共价结合）组成。
非临床数据表明，由于ADC可与表达CD22的肿瘤细胞结合，进而实现ADC-CD22复合物内化，通过水解断开连接子，随后在细胞内释放出N-乙酰基-γ-刺孢霉素二甲基酰肼。N-乙酰-γ-刺孢霉素二甲酰肼的活化可诱导双链脱氧核糖核酸（DNA）断裂，然后促使细胞周期停滞和细胞凋亡，因此奥加伊妥珠单抗具有抗癌活性。
一项纳入了326例复发性或难治性B-ALL成人患者的全球、开放标签、随机对照Ⅲ期临床试验结果显示，与标准疗法（标准强化化疗）相比，奥加伊妥珠单抗组的完全缓解率（CR）更高(80.7%[95%CI,72.1-88.7]vs.29.4%[95%CI,21.0-38.8],P<0.001)；在取得完全缓解的所有患者中，接受奥加伊妥珠单抗治疗的患者其最小病灶残留（MRD）的阴性率也更高（78.4%vs.28.1%,P<0.001）；无进展生存期(5.0个月[95%CI,3.7-5.6]vs.1.8个月[95%CI,1.5-2.2],风险比0.55(95%CI,0.31–0.96),P=0.03)和总生存期更长(7.7个月[95%CI,6.0-9.2]vs.6.7个月[95%CI,4.9-8.3],风险比0.45(97.5%CI,0.34–0.61),P<0.001)[3]。
奥加伊妥珠单抗最早于2017年6月28日获欧盟药物管理局（EMA）批准上市（EMEA/H/C/004119），商品名为BESPONSA，作为单药用于治疗复发性或难治性CD22阳性前体B细胞急性淋巴细胞性白血病（ALL）成人患者。
2017年8月17日获美国FDA批准（761040）用于治疗复发性或难治性前体B细胞ALL成人患者。2021年12月20日获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准（国药准字SJ20210033），用于复发性或难治性前体B细胞ALL成年患者。
急性淋巴细胞白血病（Acute Lymphoblastic Leukemia,ALL）是一种血液恶性肿瘤，由于淋巴母细胞增殖失控分化受阻，导致其在骨髓和延髓外的累积，进而抑制正常造血。在大多数情况下，ALL的原因是未知的，但也有一些已知的危险因素，包括一些以DNA修复机制损伤为特征的疾病（如共济失调-毛细血管扩张症）以及唐氏综合征。此外，受到放 射性辐射和暴露于骨髓毒 性化学物质，如氯霉素或苯唑，也会促进ALL的发展。
《中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南（2021年版）》中指出，急性淋巴细胞白血病（ALL）是成人最常见的急性白血病之一，约占成人急性白血病的20%-30%[5]。虽然初治成人ALL患者在多药联合化疗后完全缓解（Complete Remission,CR）率可达80%以上，但大多数患者最终出现复发，５年的长期生存率仅有20%-40%[6]。
根据免疫表型，ALL可分为急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）和急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）两种，其中B-ALL占60%-70%[7]。根据白血病细胞的抗原表达特征，B-ALL可分为前期B-ALL（Pro-B）、普通型B-ALL（Commom-B）、前B-ALL（Pre-B）和成熟B-ALL（Mature-B），一般将前3种分型统称为前体B细胞急性淋巴细胞白血病（BCP-ALL）。成人B-ALL现有治疗手段如图4所示。
在世界各国，癌症是死亡的主要原因，也是延长预期寿命的一个重要阻碍。
近年来，随着肿瘤免疫研究的深入，免疫治疗，包括单克隆抗体治疗和细胞治疗等在肿瘤治疗中越来越受到关注。
奥加伊妥珠单抗作为全球首 个用于治疗复发性或难治性前体B细胞ALL的靶向CD22的ADC，为患者带来更多的选择。我们期待有更多新的治疗药物和手段来满足目前肿瘤治疗中尚未满足的临床需求。
参考资料：
[1]Lanza F,Maffini E,Rondoni M,Massari E,Faini AC,Malavasi F.CD22 expression in B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia:Biological Significance and Implications for Inotuzumab Therapy in Adults.Cancers(basel).2020 Jan 28;12(2):303.doi:10.3390/cancers12020303.
[2]奥加伊妥珠单抗美国说明书
[3]Yurkiewicz IR,Muffly L,Liedtke M.Inotuzumab ozogamicin:a CD22 mAb-drug conjugate for adult relapsed or refractory B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia.Drug Des Devel Ther.2018 Jul 24;12:2293-2300.doi:10.2147/DDDT.S150317.
[4]Kantarjian HM,DeAngelo DJ,et al.Inotuzumab Ozogamicin versus Standard Therapy for Acute Lymphoblastic Leukemia.N Engl J Med.2016 Aug 25;375(8):740-53.
[5]中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南（2021年版）[J].中华血液学杂志,2021,42(9):705-716.
[6]梁爱斌,李萍.成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗中国指南2021年版解读（Ph阴性，非复发难治部分）[J].临床血液学杂志,2022,35(03):165-167.DOI:10.13201/j.issn.1004-2806.2022.03.003.
[7]张叶.急性B淋巴细胞白血病关键基因筛选及GPSM1基因在急性B淋巴细胞白血病中的生物学功能研究[D].中国医科大学,2021.
