近期，ADC赛道有点火。从明星药物DS-8201在国内上市，到辉瑞以430亿美元收购Seagen，传统ADC赛道变得越来越拥挤。在细分领域，为了凸显差异化，双抗ADC应运而生。
双抗ADC结合了双抗和ADC的优势：相较于单抗，其通过双抗可更加特异性地靶向肿瘤细胞，克服耐药性的同时，增加了药物安全性。另外，通过交联作用促进两个靶点的协同内吞，在提高毒素进入肿瘤细胞效率的同时，进一步通过减少受体蛋白在细胞膜上的表达量来抑制肿瘤细胞生长信号，达到更好的治疗效果。
因此，理论上疗效更显著、安全性更高的双抗ADC将成为一种有前景的赛道。那么当双抗和ADC这两种当红技术结合时，能擦出什么样的火花呢？我们从国内外布局略窥一二。
由于双抗ADC领域尚处于早期探索阶段，目前在研产品较少。或许是基于成熟靶点HER2已经在各种疗法中得到充分验证，目前双抗ADC在研药物主要以HER2双抗ADC为主，其代表产品有ZW49、MEDI4276等。
ZW49
当前，全球进展最快的HER2双抗ADC是Zymeworks公司的ZW49。其抗体部分采用了与ZW25（一种新型人源化双抗，可同时结合HER2的两个非重叠表位）类似的抗体结构，通过Zymelink技术，连接的Payload为化疗药物Auristatin衍生的微管抑制剂。由于ZW49能同时结合帕妥珠单抗和曲妥珠单抗结合位点，因此理论上，对于曲妥珠单抗、帕妥珠单抗，甚至TDM-1等新型ADC药物耐药的患者，能起到良好治疗效果。在小鼠肿瘤模型中，ZW49表现出比T-DM1和DS-8201更强的抗肿瘤活性。
基于ZW49强大的疗效，2018年11月，百济神州以4000万美元预付款+3.9亿美元里程碑金额+20%销售额分成的价格，引进了ZW49、ZW25的日本、印度外亚太地区权益。
然而遗憾的是，ZW49在临床试验中并未达到预期。在去年的ESMO大会上，Zymeworks公布了ZW49治疗HER2+患者的I期临床数据。结果显示，在76名接受ZW49治疗的患者中，68(89%)名患者出现与治疗相关的不良事件，大多数严重程度为1或2级，没有发现间质性肺病和治疗相关的死亡。在使用2.5mg/kg Q3W的ZW49治疗的29名可评估疗效的患者中，客观缓解率（ORR）仅为28%，疾病控制率（DCR）为72%。与临床前实验相比，此I期临床数据不达预期，这导致了Zymeworks股价发生暴跌。
幸运的是，尽管临床数据不达预期，但其具有积极的、差异化的安全性。目前Zymeworks正在积极对ZW49进行改进，希望再次上临床。
MEDI4276
MEDI4276是阿斯利康研发的一款双表位四价HER2 ADC药物，可同时作用于HER2的39S表位和ECD4表位。
临床前数据显示，MEDI4276在对T-DM1获得性耐药的HER2阳性肿瘤模型和HER2表达较低的细胞系中具有抗肿瘤活性，同时对于曲妥珠单抗和帕妥珠单抗耐药患者也均显示出了良好的效果。
不过，在效果增强的同时，MEDI4276的毒 性问题难以回避。在I期临床中，47名接受治疗的晚期HER2过度表达乳腺癌和胃癌患者中，有21.3%的患者都出现了转氨酶升高，还有5名患者因药物相关不良事件而中断治疗。当最大耐受剂量超过0.9 mg/kg时，有两名患者出现剂量限制性毒 性。最终，因毒 性问题，MEDI4276终止了研究。
除HER2双抗ADC外，海外还有靶向其他靶点的双抗ADC正在研发。
REGN5093-M114
REGN5093-M114是再生元研发的一款靶向MET两个不同表位的双抗ADC产品，由非对称型双特异抗体通过linker与毒素M24（美登素衍生物）连接。MET是一类具有自主磷酸化活性的跨膜受体，属于酪氨酸激酶受体超家族成员。肝细胞生长 因子（H GF）是MET的配体，H GF的结合会导致细胞内激酶域中酪氨酸残基的c-MET二聚化和反磷酸化，进而激活下游信号通路，这些下游信号通路的激活可以调节细胞增殖、运动、抗凋亡等多种细胞过程。
REGN5093-M114通过结合MET的两个不同表位，可以有效阻断H GF与MET的结合，从而可以防止相关通路的激活。除此之外，REGN5093-M114中可以被酶切的linker在溶酶体中被酶切后释放M24毒素并通过作用于微管蛋白来抑制肿瘤生长。临床前研究表明，REGN5093-M114不仅对常规的MET高表达的肿瘤有效，而且对多种具有天然或者获得性耐药的肿瘤也具有良好的药效；在安全性方面，REGN5093-M114在大动物实验中展现了良好的安全性及耐受性。目前，REGN5093-M114正处于I/II期临床研究。
M1231
M1231是Sutro和默克合作开发的一款靶向MUCI/EGFR双抗ADC。M1231采用了Sutro非天然氨基酸定点偶联技术，并通过默克的SEED双特异抗体技术平台防止两条重链的错配。其中靶向MUCI的抗体部分为scFv，而靶向EGFR的抗体部分为Fab形式，通过可裂解的Val-Cit连接子链接微管抑制剂。
MUCI/EGFR共表达于多种肿瘤细胞中，如非小细胞肺癌、食管鳞状细胞癌、三阴性乳腺癌等，但在正常组织中表达量非常低，因此理论上可以降低On-target毒 性，提高用药窗口。其临床数据暂未公布。
JSKN003
JSKN003是康宁杰瑞利用特有的糖定点偶联平台自主研发，将抗体分子KNO26重链糖基经过点击化学反应获得的一款HER2双抗ADC。其结合肿瘤细胞表面的HER2，通过HER2介导的细胞内吞在细胞内经溶酶体内蛋白酶降解释放出负载的拓扑异构酶I抑制剂，进而发挥抗肿瘤作用。
临床前研究显示，JSKN003较同类药物具有更好的血清稳定性、更强的旁观者杀伤效应。在HER2高表达和低表达细胞（CDX+PDX模型）中均表现出良好的安全性特征以及与DS-8201相似的疗效。目前JSKN003正在澳大利亚开展I期临床研究。
BL-B01D1
BL-B01D1是百利天恒自主研发的靶向EGFR和HER3的双抗ADC药物。其抗体部分为SI-B001，这是百利天恒研发的一款EGFR×HER3双抗，能够阻断EGF与EGFR、NRG1与HER3的结合，抑制EGFR同源二聚体及EGFR和HER3的异源二聚体的形成和下游信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞增殖和转移。BL-B01D1的小分子毒素为公司自研的喜树碱类似物ED04，Payload为具有自主知识产权的Ac接头，与常见的Mc接头相比，Ac接头的稳定性更好，能有效避免药物分子的脱落，保证毒素在体内循环中的稳定性。
这种结构设计下，BL-B01D1一方面可同时结合肿瘤细胞上的EGFR和HER3，实现对两个肿瘤相关靶点的同时阻断；另一方面，小分子毒素通过内吞进入肿瘤细胞，具有更强的肿瘤杀伤活性。
近期百利天恒公布了BL-B01D1在鼻咽癌中的Ib期临床试验结果。研究显示，所有有效剂量下，至少有1次疗效评估的鼻咽癌受试者共27例，中位经治线为3线，其ORR为 55.6%，DCR为100%，mPFS尚未达到。
CBP-1008
CBP-1008是同宜医药开发的一款靶向叶酸受体（FRα）和TRPV6（一种钙离子通道蛋白）受体的双抗ADC。其中FRα在卵巢癌、乳腺癌等瘤种中高表达。TRPV6在乳腺癌、胰 腺癌等瘤种中高表达。此前，CBP-1008已在治疗无药可用的晚期复发卵巢癌患者的1b期临床试验中取得可喜的疗效结果。目前正在进行针对靶点富集、晚期复发卵巢癌患者的II期临床试验。
YH102、YH103
百奥赛图基于公司的RenLite全人抗体小鼠平台开发了两款双抗ADC药物，分别是TROP2/HER2双抗ADC YH102、MET/EGFR双抗ADC YH013，目前两款药物暂无详细信息披露。
未来，具有多重优势的双抗ADC无疑将成为创新药研发的新热点。不过双抗比较复杂，其药效与抗体的靶点组合和结构，以及两个抗体的亲和力等相关。ADC亦然，其药效与抗体、linker和毒素等相关。因此，研发双抗ADC会更为复杂，需要对双抗的作用机制、ADC原理等都有深入的了解。
由于技术难度，双抗ADC领域尚处于早期探索阶段，就目前数据来看，在研的双抗ADC药物并不多，大多处于临床I/II期或者是临床前阶段。主要原因为能够用于双抗构建的抗体骨架分子较少，且靶点非常集中，仅在HER2、HER3、EGFR、MUC1等几个靶点上有较好的可选抗体分子，缺少足够的骨架来快速搭建稳定表达的双抗ADC分子。不过这并不妨碍双抗ADC仍是一个充满希望和前景的领域。
参考来源
- https://ir.zymeworks.com/news-releases/news-release-details/zymeworks-advances-her2-bispecific-antibody-drug-conjugate-zw49；
- https://www.sutrobio.com；
- 百利天恒科创板上市招股说明书.Retrieved Dec30 ,2022,fromhttps://pdf.dfcfw.com/pdf/H2_AN202212291581494831_1.pdf?1672342025000.pdf；
- A phase Ia/Ib study of CBP-1008，a bispecific ligand drug conjugate，in patients with advanced solid tumors；
- Labrijn AF et al. Efficient generation of stable bispecific IgG1 by controlled Fab-arm exchange. Proc Natl Acad Sci U S A 2013;110:5145-5150.
