前列腺癌是全球男性第二大常见恶性肿瘤。确诊时，大多数男性患有局部前列腺癌，可通过手术或放疗进行治疗。另外，前列腺癌细胞的生长具有雄激素依赖性，所以患者最初对雄激素剥夺治疗（ADT）敏感，而经持续ADT后，仍然发生疾病进展的患者会发展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。大约有10-20%的前列腺癌患者会在确诊后的5-7年内发展为mCRPC，其5年生存率仅有30%。
mCRPC作为一种更严重、预后更差的癌症，治疗选择有限。2020年，FDA批准了两种用于治疗前列腺癌的PARP抑制剂——Rucaparib（商品名：Rubraca，芦卡帕利）和Olaparib（商品名：Lynparza，奥拉帕利），这两种药物均被证明可以延缓mCRPC的疾病进展。
近期，阿斯利康、辉瑞、GSK都公布了各自PARP抑制剂联合抗雄激素药物治疗mCRPC的更新数据。前列腺癌或成为PARP抑制剂的下一个内卷赛道。
适应症遭撤回
PARP抑制剂从辉煌到谷底
聚ADP-核糖聚合酶（PARP）是一种DNA修复酶，其参与DNA的单链修复过程。PARP抑制剂（PARPi）通过直接抑制PARP功能和PARP捕获两种机制抑制PARP活性，导致复制叉的停顿和崩溃，产生致命的双链断裂。正常细胞可通过同源重组修复（HRR）及时正确地修复双链断裂；但携带HRR基因突变的肿瘤细胞，由于HRR功能受损或丧失，累积的双链断裂将无法被及时正确的修复，导致肿瘤细胞基因组不稳定并最终诱导肿瘤细胞死亡。
2014年，阿斯利康和默沙东合作研发的PARP抑制剂Lynparza（奥拉帕利）被批准，用于治疗晚期化疗后复发的卵巢癌患者，自奥拉帕利问世以来，FDA已批准四款PARP抑制剂上市，除奥拉帕利外，还有Clovis Oncology的Rubraca（芦卡帕利），GSK的Zejula（尼拉帕利）以及辉瑞的Talzenna（他拉唑帕尼）也相继获批。
国内目前获批上市的PARP抑制剂有4款，分别是：奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利和帕米帕利。
尼拉帕利
尼拉帕利由再鼎医药引进，2019年12月，尼拉帕利获NMPA批准，用于铂敏感的复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。2020年9月，NMPA又批准尼拉帕利的补充新药上市申请，用于一线含铂化疗完全或部分缓解的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者的一线维持治疗。
氟唑帕利
氟唑帕利是恒瑞医药自主研发的PARP抑制剂，于2020年12月获NMPA批准上市，用于既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA突变（gBRCAm）的铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗。研究显示，氟唑帕利治疗BRCA基因突变的铂敏感复发性卵巢癌患者的有效率高达69.9%，可延长患者的无进展生存期（PFS）达12个月，展现出出色的疗效。
帕米帕利
帕米帕利是百济神州自主研发的PARP抑制剂，于2021年5月获NMPA批准，用于治疗既往经过二线及以上化疗的伴有gBRCAm的复发性晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。目前国内上市的四款PARP抑制剂均已纳入2021年国家医保目录。
无论是国内还是国外，PARP抑制剂获批上市后，都在拓展适应症。如奥拉帕利于2014年获FDA批准用于BRCA突变的晚期卵巢癌治疗后，2017年，获批卵巢癌的维持治疗；2018年，获批用于BRCA突变转移性乳腺癌的治疗；2020年，获批两项适应症，分别是联合贝伐单抗治疗BRCA 突变晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌以及HRR 基因突变mCRPC。
适应症的快速拓展，也让PARP抑制剂销售额快速攀升。2021年，奥拉帕利为阿斯利康创造了27.5亿美元的销售收入，同比增长21%。全球范围内，PARP抑制剂市场也在快速增长，据弗若斯特沙利文报告，2025年，PARP抑制剂市场将达到123亿美元。
安全性问题造成一系列适应症撤回
不过销售额不能说明一切。就在PARP抑制剂一片红火之时，安全性问题为其蒙上一层阴影。2022年，芦卡帕利 、奥拉帕利、尼拉帕利由于潜在增加死亡风险的可能性，在FDA审查之下，被先后撤销了卵巢癌相关适应症的批准。2022年6月，FDA撤回芦卡帕利适应症：用于治疗有害BRCA突变相关的晚期卵巢癌患者，这些患者既往接受过二线或二线以上的化疗。2022年8月，FDA撤回奥拉帕利适应症：用于治疗有害或疑似有害gBRCAm的晚期卵巢癌患者，这些患者接受过三线或三线以上的化疗。2022年9月，FDA撤回尼拉帕利适应症：用于治疗同源重组缺陷（HRD）阳性的晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者，这些患者接受过三线或三线以上的化疗。2022年11月，GSK宣布撤回尼拉帕利二线治疗卵巢癌的部分适应症。经该调整后，尼拉帕利仅用于有害或疑似有害的gBRCAm的卵巢癌患者人群。
适应症的不断撤回，使得整个PARP抑制剂市场迎来了寒冬。尤其是Clovis公司，其支柱产品芦卡帕利适应症的接连撤回，逐渐压垮Clovis。2022年第二季度，芦卡帕利的销售额为3210万美元，第三季度销售额降为3070万美元，这使得Clovis公司一度入不敷出。2022年12月12日，Clovis 公司宣布，其已根据美国破产法第11章申请破产，并将寻求通过法院监督的销售程序出售资产。数据显示，2022年，Clovis的股价持续下跌超93%。
前列腺癌能提振PARP抑制剂赛道吗？
前列腺癌作为全球男性第二大常见恶性肿瘤，据分析师预估，仅在美国，mCRPC这一适应症就有望为PARP抑制剂带来30-50亿美元的营收。那么，PARP抑制剂在前列腺癌适应症中的最新疗效如何呢？
PROpel研究
先来看奥拉帕利的PROpel临床研究。PROpel是一项随机、双盲、多中心III期临床试验，旨在评估奥拉帕利联合阿比特龙与安慰剂联合阿比特龙在一线治疗中的疗效和安全性。最新结果显示，相较于阿比特龙+安慰剂，阿比特龙+奥拉帕利可显著延长患者无进展生存期（PFS）（24.8 vs 16.6个月；HR=0.66，P＜0.001）。总生存期（OS）分别为42.1个月和34.7个月（HR=0.81， P=0.0544）。
TALAPRO-2研究
TALAPRO-2研究旨在评价辉瑞的他拉唑帕尼联合安斯泰来的Xtandi（恩杂鲁胺）在mCRPC的疗效和安全性。研究共纳入805例mCRPC患者，随机接受他拉唑帕尼联合恩杂鲁胺或安慰剂联合恩扎卢胺一线治疗。结果显示，相比单药恩杂鲁胺，他拉唑帕尼联合恩杂鲁胺能够获得更长的PFS，且能够将患者死亡或疾病进展风险降低37%。
MAGNITUDE研究
MAGNITUDE研究旨在评价GSK的尼拉帕利联合醋酸阿比特龙及泼尼松治疗mCRPC患者的疗效和安全性。研究共纳入423例mCRPC患者，随机分配接受尼拉帕利+醋酸阿比特龙及泼尼松或安慰剂+醋酸阿比特龙及泼尼松。结果显示，尼拉帕利+醋酸阿比特龙及泼尼松显著延长患者的PFS（19.5个月vs10.9个月），且OS有改善的趋势但不显著。由于数据仍不成熟，研究中显示出的OS的获益并不是决定性的，需要进行最终分析。
PARP抑制剂自上市以来就被寄予厚望，其适应症临床试验从卵巢癌、输卵管癌等一度拓展到胆道癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、上皮细胞癌、子宫内膜癌、非小细胞肺癌等。然而2022年，因安全性问题，PARP抑制剂接连“跳水”。如今，mCRPC赛道能否提振PARP抑制剂？从目前临床数据看，值得期待。
参考来源
1.朱耀,韦煜,潘剑.PARP抑制剂在同源重组修复基因突变型前列腺癌中的临床研究进展[J].中华泌尿外科杂志,2021,42(5): 397-400.
2.S.D. Fontaine, G.W. Ashley, P.J. Houghton, R.T. A very long-acting PARP inhibitor suppresses cancer cell growth in DNA repair-deficient tumor models, Cancer Res. 81 (2021) 1076–1086.
3.Three withdrawals in advanced ovarian cancer spell trouble for PARP class；ENDPOINTS NEWS.
4.Abstract 170 Niraparib (NIRA) with abiraterone acetate and prednisone (AAP) in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) and homologous recombination repair (HRR) gene alterations: Second interim analysis (IA2) of MAGNITUDE.
