近日，礼来宣布Solanezumab用于治疗阿尔茨海默病患者的III期A4研究未达主要终点和关键次要终点，即Solanezumab不能减缓阿尔茨海默病（AD）引起的认知衰退或降低其进展为症状性AD的风险，也无法清除斑块或阻止淀粉样蛋白积聚。这一消息，给备受打击的AD治疗又蒙上了一层阴影。
阿尔兹海默症（Alzheimer’s Disease, AD）是德国精 神科医生、病理学家阿洛伊斯·阿尔兹海默（Alois Alzheimer）于1906年首次报道，1910年埃米尔·克雷佩林（Emil Kraeplin）命名的一种神经退行性疾病。
在1906年11月举行的德国西南地区精 神疾病研讨会上，阿尔兹海默教授首次报道了在他的病人奥古斯特·德尔特夫人（Auguste Deter）身上观察到的临床现象和脑部病理解剖结果，这些特征即后来为我们所熟知的tau蛋白过度磷酸化形成的神经元纤维纠缠、Aβ蛋白沉淀引起的细胞外斑块以及胶质细胞增生。临床表现以记忆障碍最为常见，以患者的认知、行为、语言等脑功能活动的全面衰退为特征。在所有的失智患者中，由AD引起的约占三分之二。AD患者进入中晚期容易发生多种并发症，患者需要长期全面的照料，给家庭和社会带来沉重的经济负担。
AD的发病率在65岁以下人群为4%、65至74岁为15%、75至84岁为44%、85岁及以上达58%。随着全世界范围生育率的下降，人口老龄化的加剧，AD在全世界范围内将造成巨大的经济负担。国家统计局2020年公布的数据显示，我国65岁及以上人口2.09亿人，占全国人口的14.9%。高发病率意味着广阔的市场，几十年来，制药公司和生物科技公司投入大量的人力、物力到AD药物研发当中。
但由于人类尚未完全了解AD的发病机制，大多数药物是基于中枢胆碱能系统损伤学说、Aβ学说以及tau蛋白过度磷酸化学说开发的。迄今为止，用于AD治疗的药物，以多奈哌齐和利凡斯的明为代表的乙酰胆碱酯酶抑制剂和以美金刚为代表的N-甲基-D-天冬氨酸受体的拮抗剂，都只能在有限的时间内巩固记忆、部分改善症状，而不能停止或逆转疾病进展。近年来，绝大多数在研的药物都是靶向Aβ和tau蛋白。在靶向Aβ的药物中，Solanezumab就是其中的典型代表。
Solanezumab是针对amyloid-β（β-淀粉样蛋白，Aβ）中间结构域的人源化单克隆IgG1抗体。早在2000年，礼来公司就开始研发Solanezumab。但是在2012年，Solanezumab的两项III期临床试验EXPEDITION 1和EXPEDITION 2均宣告失败。
Aβ学说拥护者认为靶向Aβ的药物疗效不佳是由于治疗太晚，即大多数患者Aβ沉积大幅早于AD症状出现，在这一思路的驱使下，2013年礼来启动了这个代号为A4的三期临床，入组了超过1,100例有淀粉样斑块沉积的PET影像、又无AD临床症状的受试者。没想到，最终还是迎来失败。
除了 Solanezumab，目前礼来手上还有另外两款阿尔茨海默病药物 Donanemab 和 Remternetug，当前正处于 III 期临床阶段。
Donanemab的作用机制是清除患者大脑中的淀粉样β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块。目前，其确认性3期临床试验TRAILBLAZER-ALZ 2仍在进行中，预计将于2023年第二季度可以获得顶线数据，公司将基于这些数据按照传统方式递交BLA申请。但1月19日，由于FDA认为NDA申请所基于的临床试验中接受至少12个月药物治疗的患者数量有限，因此拒绝加速批准。Remternetug生物机制略有不同，是一种新型小分子化合物，作用于神经元表面的G蛋白偶联受体TAAR1（Trace Amine-Associated Receptor 1）。
Aβ蛋白沉积是AD患者的典型病理特征。Aβ是一种淀粉样物质，在正常人的大脑内可以被清除掉。Aβ假说认为，在人脑老化的过程中，由于某些原因导致Aβ分解障碍，这些淀粉样物质变为不溶性淀粉样纤丝，随着不溶性淀粉样纤丝增多，形成弥漫性斑块状，慢慢地Aβ在脑内过度沉积导致神经细胞死亡，导致认知功能受损，从而导致AD。
基于这一假说，制药巨头展开了大量研究。然而，这些试验疗法虽然能够成功降低Aβ水平或者消除大脑中β-淀粉样蛋白的沉积，但是对患者的认知能力的衰退却没有帮助，让β-淀粉样蛋白假说备受质疑。
2012年，强生/辉瑞的单抗药物bapineuzumab在三期临床惨遭失败；
2017年，默沙东制药公司研发治疗AD的小分子药物Verubecestat三期临床宣告失败；
2022年11月，罗氏宣布，其在研的阿尔茨海默病药物Gantenerumab三期临床研究失败。
2021年6月，FDA加速审批渤健生物单抗药物Aduhelm上市，用于治疗早期阿尔茨海默病（AD）。而Aduhelm背后的作用机理是“Aβ”假说，在用于治疗阿尔茨海默病的证据还不充分的情况下被FDA放行，甚至有3位FDA咨询委员会专家接连辞职，以示抗议。EMA于2021年12月拒绝批准该药在欧盟上市。
Aduhelm也是FDA自2003年以来获批用于治疗阿尔茨海默病的首 个新药。这一药物的上市给同样机制的Donanemab 带来了希望，也给沉寂多年的AD治疗领域带来了希望。
但即便如此，学术界对“淀粉样蛋白假说”的质疑声依旧不断。面对专家的质疑，仅上市两年的Aduhelm或许还无法给出准确的答案，希望这个药物在真实世界的疗效能给广大AD患者及其家属带来希望。
参考文献：
1. 张雷,范占芳,张作鹏等.阿尔兹海默症发病机制及相关治疗药物的研究进展[J].中国药物化志,2021,31(06):438-446+469.DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2021.06.006.
