近期，全国团体信息平台和中国生化制药工业协会同步发布了由中国生化制药工业协会组织起草的《粗品肝素生产质量管理指南》（T/CBPIA 0001—2022）团体标准，该标准于2022年09月15日起实施，《粗品肝素生产质量管理指南》团体标准规定了粗品肝素生产过程、质量管理和质量控制的一般要求，填补了国内粗品肝素生产质量管理指南领域的空白。
肝素(Heparin)，因从肝 脏发现而得名，主要见于猪的肠黏膜、肝、肺等组织细胞，是从猪肠黏膜中提取的硫酸氨基葡聚糖，由于肝素良好的抗凝血作用，成为临床抗凝血常见的药物之一。
肝素是一种颇具传奇色彩的生化药物。肝素的发现充满意外，被发现和持续研究了百余年，是临床一线抗凝药。肝素的精细结构、生理作用等都还没完全搞清楚，目前还保留神秘，它的发现里程碑事件梳理如下：
1916年，美国巴尔的摩的外科医生Jay Mclean(1890~1957)参加了Howell教授课题组开展“脑磷脂促凝血特性”方面的研究。研究发现，犬肝 脏提取物对猫有明显的抗凝血作用，在当时，抗凝血酶被假定为能保持血液流动的成分，这是第一次在实验中观察到抗凝现象。此重要发现，在1916年6月有关脑磷脂促凝血研究论文中发表，但后来经科学家研究证明，当年用乙 醚提取得到的所谓“抗凝剂”不是肝素，而是沾有肝素的脂质。
1922年，真正的肝素是约翰霍普金斯大学生理学教授William Henry Howell(1860~1945)建立的水提取方法得到的产物（属于肝素粗品）。在1926年确定了肝素为水溶性的糖类化合物，但仍沿用了肝素这一名称。也就是说，肝素的真正获得是在1922年，是由Howell教授从犬肝中用水提取获得的，从1922年发现真正肝素至今，已有百年。
行业人士一般把肝素行业产业链分为上游、中游和下游三部分：
国内尚未出台粗品肝素生产质量相关针对性监管规范依据，如何合法、合规一直是业界高度关注的，本文结合《粗品肝素生产质量管理指南》，梳理了粗品肝素生产质量监管合规的关注点，主要技术内容和适用范围如下：
1、主要技术内容：
规定了粗品肝素生产过程及其质量管理、起始物料追溯数据的一般要求。
2、适用范围：
适用于粗品肝素生产质量过程符合性的判断。也适用于药品上市许可持有人（以下简称MAH）对用于低分子肝素（LMWH）产品生产的生物原料药（即活性物质）从起始物料获取、工艺中间体生产，到原料药生产等工艺链进行有效的质量控制。
3、标准购买信息：
目前该团体标准文本暂时对外不可销售状态，需要查看原文可到全国团体信息平台http://www.ttbz.org.cn/Pdfs/Index/?ftype=st&pms=66148。
4、粗品肝素GMP生产的组织机构和人员有哪些要求？
● 1个组织机构：以文件形式明确规定质量、生产、物料、工程设备和储运等人员岗位职责。
● 3个关键人员：企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人应当具有相应的专业知识和工作经验。生产管理负责人、质量管理负责人与现行版GMP(2010年版）有一些特殊关注点，对照如下表：
5、粗品肝素GMP生产的供应链管理有哪些要求？
1)建立文件证明供应链的可追溯性，并签订质量协议：明确供应链中各参与方质量职责，确保物料正确接收、贮存、发放、使用和发运，防止污染、交叉污染、混淆和差错。
2)制定物料供应商质量审核管理规程并建立供应商管理档案：对供应商进行现场质量审核（必要时）。
3)制定猪小肠采集管理规程：内容至少包括采集方法及注意事项、包装要求、储存温度要求等。
4)制定猪小肠运输管理规程：猪小肠一般用采用冷链运输或其他适宜的方式，运输车应专用，不得运输反刍动物，运输前后应对冷藏车进行全面的消毒处理等。
5)制定猪小肠验收管理规程及验收标准：验收内容至少包括：供应商名称、猪小肠数量、该批猪小肠的动物检疫合格证明文件等。严禁变质、腐烂、破坏，掺杂其他动物原肠等入库储存。
6)制定辅料及包材管理制度：生产用辅料，如肠衣盐、碱性蛋白酶、氢氧化钠等应当根据物料储存条件分区放置。
7)制定辅料及包材的质量标准：并明确经检验合格后方可用于生产，超过有效期的辅料不得用于生产。
6、粗品肝素GMP生产的生产管理有哪些要求？
1)粗品肝素生产应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保产品达到规定的质量标准。由于粗品肝素注册批准工艺起始物料可以来源不同供应商的猪小肠黏膜或工艺中间体。企业应当考虑使用不同来源的起始物料或工艺中间体，和/或初期生产步骤采用不同生产工艺，事先证明在相关质量属性方面，类似的粗品肝素可始终如一地获得。
2)制定产品生产批次管理规程：生产批次划分应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。
3)制定编制产品批号和确定生产日期的管理规程：每批产品均应当编制唯一的批号，最终销售批次的生产日期应为混合批次中最早生产批次的生产日期，不得以产品包装日期作为生产日期。
4)本指南鼓励企业与产品MAH进行粗品肝素等效性评价并建立相关检测系统，证明粗品肝素钠相似性而进行的必要研究内容可以考虑以下因素：
● 根据多来源猪小肠黏膜或工艺中间体的复杂性，以确定粗品肝素的质量属性；
● 对通过不同生产工艺生产的不同来源的中间体进行质量对比。如果无法确定处于中间体阶段物料的关键属性，可以在生产工艺中后续阶段对其质量属性进行检测。
● 对于不同生产工艺的不同来源的中间体质量差别，企业应当对额外的纯化或者提取步骤、工艺条件、中间体、物料和设备等列表并进行解释。
● 通过不同生产工艺得到的中间体的质量是否可以接受，企业应当通过MAH对低分子肝素（LMWH）原料药进行生产工艺验证和确认，如最初的加工步骤或使用不同的中间体都可以生产质量等价性的原料药，则在低分子肝素（LMWH）原料药生产工艺中使用不同生产工艺得到的中间体就是可以接受的。MAH可以在低分子肝素（LMWH）原料药质量（如产品均匀性）以及制剂产品的安全性和有效性方面研究并予以证明。
● 生产工艺中引入不同的中间体，应当根据稳定性数据确定工艺中间体的储存时间和条件。
● 当MAH低分子肝素（LMWH）原料药的病毒安全性主要或仅仅依靠针对不同来源中间体的病毒灭活或生产工艺步骤的除去能力，企业应当研究、验证粗品肝素病毒灭活工艺并进行质量控制。
7、粗品肝素GMP生产的质量控制有哪些要求？
1)肝素粗品质量未经判定并符合相关质量控制技术要求之前，不得放行使用或供应。
2)粗品肝素质量控制应当涵盖产品工艺链，从起始物料、工艺中间体到肝素粗品生产关键控制点制定相应的质量技术规范；例如，保证种属的可追溯性，防止不同动物脏器的混杂；工艺链过程中污染物控制和病毒安全性控制，防止生物负荷的过载和有害微生物污染；有效保障活性物质（肝素）不被破坏，提高产品得率。
3)由于粗品肝素活性成分同一性特征不仅需要生物分析特征描述，而且需要其下游工艺制造的低分子肝素（LMWH）产品使用体外和/或体内免疫系统研究，并与其相关参考产品进行检测结果比较。
4)粗品肝素质量控制技术要求应当根据粗品肝素关键质量属性，以及对粗品肝素工艺理解的积累和风险评估原则，制定相应质量控制策略和技术要求，确保生产批间一致性和稳定性。
参考文献
[1] www.ttbz.org.cn、中国生化制药工业协会网页及app文献等
