致力于在肿瘤、乙肝及与衰老相关疾病等治疗领域开发创新药物的生物医药企业 -- 亚盛医药（6855.HK）11月22日宣布，公司在研原创新药胚胎外胚层发育蛋白（EED）抑制剂APG-5918治疗贫血相关疾病的新药临床试验（IND）申请已获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理，将开启非肿瘤领域探索。APG-5918是首 个进入临床阶段的中国原研EED抑制剂，正在中美同步推进治疗晚期实体瘤或血液系统恶性肿瘤的临床研究。
这是一项随机、双盲、安慰剂对照的I期临床试验，旨在评估APG-5918在成人健康受试者和贫血受试者的安全性和耐受性，以及抗贫血的初步疗效。该研究将纳入β-地中海贫血、肾性贫血及其他相关贫血的受试者。
β-地中海贫血是一种在全球影响范围广、累积患病人数多且严重威胁人类健康的遗传性血液病。全球人口的1-5%是β-地中海贫血基因携带者，其中中国约有2.21% (95%CI: 1.93~2.48)，且在南方地区尤为多见[1]。针对β-地中海贫血的传统疗法仍存在一定局限性，尤其是输血依赖性的患者，身处治疗方案匮乏、疾病护理和费用负担等严峻局面，多重因素的限制使患者的治疗依从性差，生命质量也普遍不高。据统计，3.9%的β-地中海贫血基因患者处在低收入或中等收入的国家，因此，仍需寻找更好、更标准及易于实施的治疗方法用于资源缺乏的国家[2]。
肾性贫血指的是各种肾 脏疾病导致红细胞生成素（EPO）绝 对或相对生成不足，以及尿毒症毒素影响红细胞生成及其寿命而发生的贫血，在慢性肾 脏疾病（CKD）患者中普遍存在，并随着CKD进展而增加[3]。除输血和铁剂治疗外，指南推荐的治疗措施还包括促红细胞生成素（ESAs）和低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）类药物，这两种药物可明显减少CKD患者的输血次数及减轻贫血相关症状，但仍存在一定的安全性顾虑。
APG-5918是亚盛医药在研具有口服活性、新型强效、高选择性EED蛋白小分子抑制剂，具有高度结合亲和力，通过调节肿瘤组织表观遗传学及肿瘤微环境，在血液肿瘤、实体瘤和非肿瘤适应症上具有广阔的临床应用前景。APG-5918可与组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化（H3K27me3）竞争结合EED蛋白，抑制PRC2复合物的甲基转移酶活性，解除对血红蛋白基因的转录抑制，从而对贫血疾病产生疗效。
临床前研究结果表明，APG-5918可显著抑制人CD34+造血干细胞红系分化过程中H3K27me3水平，剂量依赖性地上调γ-珠蛋白编码基因（HBG）以及β-珠蛋白编码基因（HBB）的mRNA水平，并上调胎儿血红蛋白（Fetal hemoglobin，HbF）和总血红蛋白（Hemoglobin，Hb）的表达水平；APG-5918单药在腺嘌呤诱导大鼠肾性贫血模型中具有剂量依赖性的抗贫血药效作用，大鼠体重以及各项贫血相关的血常规参数在给药后均得到显著改善。在较高剂量组抗贫血效果与临床标准疗法EPO相当；并且在中剂量组与EPO联用后，与单药组相比可进一步改善大鼠的体重以及各项贫血相关的血常规参数，至实验结束时，联合组的大鼠各项血常规参数均已恢复至对照组的水平。
截至目前，除APG-5918外，全球层面有4款处于临床开发阶段的EED抑制剂。其中Fulcrum Therapeutics的FTX-6058是目前唯一处于临床I期试验阶段针对非肿瘤适应症（如镰状细胞贫血和β-地中海贫血）的小分子EED抑制剂。
广西医科大学地中海贫血防治研究所副所长、地中海贫血防治重点实验室主任陈萍教授表示："β-地中海贫血和肾性贫血患者都存在巨大的未被满足的治疗需求。亚盛医药在研的APG-5918以全新的作用机制，有望为相关贫血的治疗提供一个崭新的治疗选择。我们期待通过扎实有效的临床数据，最终能够为贫血患者提供安全有效的治疗选择。"
亚盛医药首席医学官翟一帆博士表示："APG-5918是国内首 个EED抑制剂，极具临床开发前景与价值，并在相关研究中呈现‘Best-in-class潜力。我们将加速推进APG-5918在贫血相关适应症的临床开发，为中国乃至全球患者提供新的治疗选择。"
参考文献
1. Shang, Peng et al. 2017, 中华医学会医学遗传学分会遗传病临床实践指南撰写组 2020
2. Thalassemia
3. 中国医师协会肾 脏内科医师分会肾性贫血指南工作组 2021
