北京时间2022年10月13日，开拓药业（股票代码：9939.HK），一家专注于潜在同类首 创和同类最 佳创新药物研发及产业化的生物制药公司，宣布其联合美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心（The University of Texas MD Anderson Cancer Center）已于2022年10月1日在Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia期刊上发表最新成果，展示了开拓药业研发的新型C-Myc/GSPT1双靶点降解剂GT19715对急性髓系白血病（AML）和淋巴瘤的杀伤作用。
c-Myc是一种致癌转录因子，在肿瘤的发生、癌细胞存活、增殖和免疫逃逸中起主要作用。c-Myc是一种内源性无序蛋白（intrinsic disorder protein, IPD），缺乏小分子抑制剂的结合位点，因此c-Myc被认为是"不可成药性"的靶标。Myc在携带TP53突变或venetoclax (ven)耐药AML中高度表达(Sallman, Blood 2021, nisida, ASH 2021)。然而，靶向c-Myc或Myc通路尚未获得成功，仍然是一个主要的未满足的临床需求。
近年来，靶向蛋白降解是新药研发的热点领域，可以用于靶向此前不可成药的靶点，通过降解与疾病相关的蛋白治疗多种疾病，解决传统小分子或生物大分子无法解决的难题。小分子靶向蛋白降解药物诸如蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)或cerebron E3连接酶调节剂(CELMoDs)等被设计用于靶向疾病相关的细胞内蛋白，通过将其传输到泛素-蛋白酶体系统进行降解，靶向迄今为止不可成药的靶点。
开拓药业自主研发了c-Myc降解剂GT19630 (GT19715是GT19630的盐型)，并在无细胞、细胞实验和动物实验中进行了测试。
结果显示，GT19630能有效降解HL-60细胞中的c-Myc蛋白(IC50 = 1.5 nM)。GT19630在无细胞体外亲和实验中与C-Myc相结合，蛋白酶体抑制剂ixazomib完全阻断了GT19630对c-Myc的降解。GT19715在HL-60细胞中的IC50为1.8 nM，显著低于CFU试验中正常骨髓系细胞的IC50 40.2 nM，提示有治疗窗口。除了对c-Myc有降解作用外，蛋白质组学分析显示GT19630还显著降解对白血病干细胞（leukemia stem cells, LSC）存活起重要作用(Surka et al. Blood 2021)的GSPT1（G1 to S phase transition proteins 1）蛋白 。
事实上，在HL-60细胞的异种移植动物模型中，GT19630有效地降解GSPT1，同时完全降解c-Myc，并在低剂量0.3 mg/kg/bid时抑制肿瘤生长。GT19630剂量为6 mg/kg时，对大鼠正常髓系细胞无影响。GT19715在c- Myc驱动的系统性Daudi淋巴瘤模型中清除循环系统中淋巴瘤细胞并延长生存期。重要的是，GT19715以TP53非依赖方式诱导细胞杀伤，但是在经过CRISPR工程敲除或TP53突变的MOLM-13细胞中，GT19715活性与c-Myc蛋白水平显著相关(R2 = 0.86, P = 0.02)。我们发现，与ven-sensitive亲代细胞相比，MV4;11 venetoclax耐药(VR)细胞株表现出较高的c-Myc和GSPT1蛋白水平，并对GT19715表现出更大的敏感性。最后，在AML PDX模型中，与对照药物相比，GT19715清除了老鼠体内人源性CD45+ AML细胞。
总结来说，新型c-Myc/GSPT1降解剂GT19715的初步实验结果显示，其具有良好的临床前抗淋巴瘤和白血病疗效，为其临床开发提供了理论依据。
