致力于在肿瘤、乙肝及与衰老相关疾病等治疗领域开发创新药物的领先生物医药企业-亚盛医药（6855.HK）于9月21日宣布，公司核心品种奥雷巴替尼（HQP1351，商品名：耐立克®）治疗耐药慢性髓细胞白血病（CML）的I期和II期临床研究结果已于近期在国际著名肿瘤学术期刊Journal of Hematology＆Oncology（以下简称：JHO期刊）上正式发表，进一步验证其在CML患者中的持久疗效和安全性。
JHO期刊是全球血液学和肿瘤学领域的领先刊物，该期刊发表的顶级研究全方位涵盖了血液学和肿瘤学领域，其影响因子为23.168[1]。此次发表在该期刊上的研究题为Olverembatinib (HQP1351), a well-tolerated and effective tyrosine kinase inhibitor for patients with T315I-mutated chronic myeloid leukemia: results of an open-label, multicenter phase 1/2 trial[2]。耐立克®中国临床试验主要研究者、北京大学血液病研究所所长、北京大学人民医院血液科主任黄晓军教授是该文章的通讯作者；耐立克®中国临床试验主要研究者、北京大学人民医院血液科副主任江倩教授是该文章的第一作者。
该研究公布了耐立克®用于165例前期接受过多线TKI治疗的中国CML患者的临床试验结果。受试者队列包括伴有T315I突变的TKI耐药CML患者，中位随访时间近3年。数据显示，在CML慢性期（CP）患者中，主要细胞遗传学反应和主要分子学反应的3年累积反应率分别为79%和56%；在CML加速期（AP）患者中，主要细胞遗传学反应和主要分子学反应的3年累积反应率分别为47%和45%，此外，随着治疗时间的延长，细胞遗传学和分子学反应率会进一步增加。而在安全性方面，常见非血液学不良事件主要为皮肤色素沉着、高甘油三酯血症等，大多为1-2级；血液学不良事件在暂时暂停治疗或支持治疗后消退。不良事件多为可控制和可耐受。特别是随着治疗时间的延长，血小板减少等副作用持续减少。这显示耐立克®在TKI耐药的CML-CP或CML-AP患者中耐受良好，且疗效稳定持久。此外，该品种对BCR-ABL1T315I突变体表现出高度活性，并在复合突变患者中呈现令人鼓舞的抗肿瘤活性，而这部分患者目前尚无标准治疗方案。
CML是一种与白细胞有关的恶性肿瘤。随着靶向BCR-ABL的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的上市，CML的治疗方式得以革新。尽管第一代和第二代TKI对CML的治疗具有显著的临床效益，但TKI耐药一直是CML治疗的主要挑战。BCR-ABL激酶区突变是TKI耐药的重要机制之一，其中T315I突变是常见的耐药突变类型之一，在耐药CML中的发生率可达25%左右。伴有T315I突变的慢粒患者对目前所有一代、二代BCR-ABL抑制剂均耐药。临床上对可安全有效治疗T315I突变CML慢粒患者的第三代BCR-ABL抑制剂需求巨大。
耐立克®是亚盛医药研发的潜在同类最 佳（Best-in-class）新药，为国家"重大新药创制"专项支持品种。作为中国首 个且唯一获批上市的第三代BCR-ABL抑制剂，耐立克®的出现打破了中国携T315I突变耐药CML患者长期无药可医的困局。目前，耐立克®已获中国临床肿瘤学会（CSCO）指南和中国抗癌协会《中国肿瘤整合诊治指南（CACA）》推荐，治疗伴有T315I突变的既往TKI耐药慢粒患者（CACA指南亦推荐该品种用于治疗接受过2种以上TKI耐药或不耐受的慢粒患者）。
而在全球层面，尽管此前已有另外一款BCR-ABL抑制剂获批，但因药物可及性、药物相关不良事件等原因，耐药CML的治疗仍然存在未被完全满足的临床需求。正因如此，近年来该药物的临床进展不断受到全球血液学界的关注。自2018年起，耐立克®的临床进展连续四年入选美国血液学会（ASH）年会口头报告，并荣获2019 ASH年会"最 佳研究"的提名。目前，耐立克®已在美国进入Ib期临床试验，用于治疗耐药CML。此外，耐立克®共获1项美国食品药品监督管理局（FDA）快速通道资格、3项FDA孤儿药资格认定和1项欧洲药品管理局（EMA）的欧盟孤儿药资格认定。
黄晓军教授表示："作为在血液肿瘤领域钻研超过30年的中国临床医生，也作为耐立克®临床试验的主要研究者，我很高兴看到耐立克®这款创新药物的临床进展在JHO期刊上发表，这再次证明耐立克®这一中国原创的产品有望为全球CML治疗领域带去中国方案。希望有越来越多像耐立克®这样的本土创新药涌现，给到更多中国临床医生机会主导新药的临床试验，在这一过程中积累中国数据和经验并转化为具有国际前瞻性的循证医学成果对外发表，最终提升中国在全球的国际学术影响力。"
江倩教授表示："目前，CML患者中有20-30%会对现有TKI耐药或不耐受，从而导致疾病进展，其中，许多患者在转换用第二种或第三种TKI后会因新的突变或其他并发症而未能达到预期里程碑目标导致治疗失败。可以说，TKI耐药是CML治疗全球性的挑战。此次发表在JHO期刊上的数据显示，耐立克®对于CML具有良好的疗效并能够有效克服T315I突变，同时对目前尚无有效治疗方案的BCR-ABL激酶结构域复合突变显示出令人鼓舞的临床活性。这代表耐立克®是一种极富潜力的CML治疗药物。"
亚盛医药首席医学官翟一帆博士表示："耐立克®是具有"best-in-class"潜力的原创1类新药，其临床开发是亚盛医药全球创新战略的践行。此次耐立克®的I/II期临床进展荣登Journal of Hematology＆Oncology，既体现了该品种在全球耐药CML领域的治疗潜力，更代表公司的全球创新战略再斩佳绩。我们迫切地期待耐立克®能以中国为起点，为全球耐药CML患者带去一种疗效确切、安全性更佳的治疗方案。未来，我们将继续坚守‘解决中国乃至全球患者尚未满足的临床需求的使命，加快公司在研品种在全球层面的临床开发，早日造福患者。"
此次耐立克®登上Journal of Hematology & Oncology的研究要点如下：
Olverembatinib (HQP1351), a well-tolerated and effective tyrosine kinase inhibitor for patients with T315I-mutated chronic myeloid leukemia: results of an open-label, multicenter phase 1/2 trial
奥雷巴替尼 -- 对T315I突变慢性髓性白血病患者安全有效的酪氨酸激酶抑制剂：一项开放、多中心的I/II期临床研究结果
研究方法：
这是一项开放标签的，多中心I/II期研究。
I期研究部分使用标准设计的"3+3"剂量递增和剂量扩展，奥雷巴替尼采用口服、隔日给药、28天为一个周期，共有从1至60 mg的11个剂量组。I期研究的主要研究终点是II期研究推荐剂量（RP2D）。
II期研究部分在RP2D下评估奥雷巴替尼在T315I突变CML-CP和CML-AP患者中的疗效和安全性。II期研究的主要研究终点是奥雷巴替尼在CML-CP患者的主要细胞遗传学反应（MCyR）和CML-AP患者中的主要血液学反应（MaHR）。
入组患者特征
2016年10月26日至2019年10月08日期间，研究共入组165例患者。其中包含127例CML-CP患者和38例CML-AP患者。66.7%（110例）的患者为男性。中位年龄为42（范围：20~74）岁。患者从诊断为CML到接受奥雷巴替尼治疗的中位时间为5.7（0.3~23.2）年。
超过80%的患者既往接受过2种及以上TKI治疗：其中54.5%（90例）患者既往接受过2种TKI治疗；27.3%（45例）至少接受过3种TKI治疗。
Sanger测序结果显示，61.8%的患者伴有T315I单位点突变，15.2%的患者伴有T315I及附加突变，8.5%的患者伴有T315I以外的其他突变。
I期研究
2016年10月26日至2018年12月12日期间，共有101例TKI耐药CML患者入组Ⅰ期研究。其中，86例患者为CML-CP，15例为CML-AP。
在11个剂量组（1~60 mg QOD，28天为一个周期）中，60 mg队列中观察到剂量限制性毒 性（DLT），最大耐受剂量（MTD）为50 mg。基于初步安全性和疗效结果，将RP2D确定为40 mg QOD。
II期研究
确定RP2D后，在中国10家研究中心启动了2项关键性研究，分别入组了41例T315I突变CML-CP患者和23例T315I突变CML-AP患者，其中超过60%的患者接受了二线治疗。
截至2021年9月30日，中位随访时间为34.3（4.8~58.6）个月，仍有69.0%（114例）的患者在接受奥雷巴替尼治疗。
安全性
中位治疗持续时间为30.7（1.2~58.6）个月。常见的非血液学TRAE是皮肤色素沉着，见于139例（84.2%）患者，其次是高甘油三酯血症（57.6%）、蛋白尿（50.9%）、高胆红素血症（41.8%）、低钙血症（38.8%）和肝转氨酶升高（35.8%）。
3/4级血液学TRAE包括血小板减少症(51.5%)、贫血（23.0%）、白细胞减少（20.6%）、中性粒细胞减少症(11.5%)。骨髓抑制多发生于早期。大多数TRAE在暂停治疗或支持治疗（包括血小板或红细胞输注或剂量调整）后消退。
53例（32.1%）患者在治疗期间观察到奥雷巴替尼相关的心血管事件（CVEs），主要包括高血压（13.3%）、心包积液（8.5%）等，其中3/4级CVEs占11.5%，动脉闭塞及静脉血栓栓塞事件发生率为5%，远低于全球首 个上市的第三代BCR-ABL抑制剂报道的31%。
除皮肤色素沉着和蛋白尿外，TRAE的发生率在随访期间随时间逐步下降。未观察到持续性蛋白尿患者的肾功能下降。发生率大于1%的严重不良事件（SAE）包括血小板减少(9.0%)、贫血(6.0%),、肺炎(3.0%)、发热或房颤(各2.0%);以及急性心肌梗死、胆石症、心包积液、上呼吸道感染和尿路感染（各1%）。大多数SAE在暂时暂停治疗或降低剂量后消退。
疗效
Efficacy
在CML-CP患者中，自开始接受有效剂量（≥30 mg QOD）后，126例可评估患者的中位随访期为37（7~58）个月。100%患者达到完全血液学反应（CHR）。MCyR和CCyR分别为79.3%和69.4%。55.6%患者达到深度分子生物学反应（MMR)，44.4%的患者达到MR4.0，38.9%达到MR4.5。随着治疗时间的延长，细胞遗传学和分子学反应率会进一步增加，MCyR、CCyR、MMR、MR4.0和MR4.5的累积3年发生率分别为78.6%、69.0%、55.9%、43.5%和38.6%。3年无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）分别为92.0%和94.0%。
在CML-AP患者中，自开始接受有效剂量后，38例可评估患者中位随访时间为27（5~56）个月。78.4%的患者达到MaHR；73%的患者达到CHR；MCyR和CCyR的发生率均为47.4%。分别有44.7%和36.8%的患者达到MMR和MR4.0，34.2%患者达到MR4.5。随着治疗时间的延长，细胞遗传学和分子学反应率也进一步增加，达到MCyR、CCyR、MMR、MR4.0和MR4.5的3年累积发生率分别为47.4%、47.4%、44.7%、39.3%和32.1%，3年PFS率和OS率分别为60.0%和71.0%。
研究结论
Conclusions
奥雷巴替尼在TKI耐药的CML-CP或CML-AP患者中耐受良好，且疗效稳定持久；值得一提的是，该品种对BCR-ABL1T315I突变体表现出高度活性，并在复合突变患者中呈现令人鼓舞的抗肿瘤活性。
参考资料
1. 2-Year Impact Factor (2021) as released by ClarivateTM
2. Jiang Q, Li Z, Qin Y, et al. Olverembatinib (HQP1351), a well-tolerated and effective tyrosine kinase inhibitor for patients with T315I-mutated chronic myeloid leukemia: results of an open-label, multicenter phase 1/2 trial. J Hematol Oncol. Aug 18 2022;15(1):113. doi:10.1186/s13045-022-01334-z
