近日，英派药业宣布公司ATR抑制剂IMP9064获得美国食品药品监督管理局（FDA）I/II期临床研究许可，这是英派药业ATR抑制剂首次进入临床试验阶段。ATR是ATM突变的合成致死靶点，被认为是继PARP后最有希望的合成致死靶点之一，目前全球已有多款ATR抑制剂处于临床Ⅱ期。
01 ATR靶点简介
ATR全称共济失调毛细血管扩张突变基因Rad3相关激酶（ataxia telangiectasia and Rad3-related）,由2644个氨基酸组成，是一种在DNA损伤后能够激活细胞应答，进而阻滞细胞周期进程并稳定复制叉及修复DNA，从而回避细胞凋亡的重要激酶。当细胞内DNA复制压力、DNA损伤产生时，ATR被募集至DNA损伤部位，多种蛋白参与调控ATR的激活。当ATR激活后，可通过多种信号调控细胞生物过程，包括细胞周期阻滞、抑制复制起点、促进脱氧核苷酸合成、启动复制叉以及修复DNA双链断裂。
图：ATR通路
由于肿瘤细胞的多种DNA修复通路存在缺陷，因此相对于正常细胞，肿瘤细胞更依赖ATR修复通路并对ATR抑制剂更加敏感。“合成致死”是指在肿瘤细胞中，由于一个通路发生突变导致的缺陷，使得肿瘤细胞比正常细胞更依赖另一个互补的通路，因此抑制互补通路就会对肿瘤细胞造成“合成致死”。而正常细胞由于还有一个通路是正常的，因此不会在药物抑制下死亡。研究发现，ATR是部分突变的合成致死靶点，如ATM缺失的肿瘤细胞对于ATR抑制剂更加敏感，而X线交错互补修复基因Ⅰ的缺失也会导致肿瘤细胞对ATR抑制作用更加敏感。因此，ATR抑制剂凭借选择性影响肿瘤细胞、而对正常细胞干扰较少的特点，有望成为肿瘤治疗的优异潜在药物。
图：合成致死示意图
02 ATR抑制剂一览
作为继PARP抑制剂后最有前景的“合成致死”疗法，ATR抑制剂吸引了一批跨国巨头布局，包括默克、拜耳、阿斯利康等，其中默克公司的Berzosertib临床进展居前，目前处于临床Ⅱ期。国内布局ATR抑制剂的企业较少，英派药业的IMP9064于10月29日获FDA的I/II期临床研究许可，获NMPA开展临床的ATR抑制剂包括默克的Berzosertib、拜耳的BAY1895344和石家庄智康弘仁新药的一款ATR抑制剂，均处于临床Ⅰ期。
（1）Berzosertib（VX-970，M6620）是默克公司研发的一款首创、强效、选择性ATR抑制剂，目前处于临床Ⅱ期。2021年4月12日，默克公布了一项Berzosertib的Ⅱ期临床试验结果，在复发性小细胞肺癌中，Berzosertib联合化疗药物拓扑替康治疗的客观缓解率达36%，铂敏感和铂耐药患者均观察到缓解。中位缓解持续时间（DoR）达6.4个月，中位无进展生存期（PFS）达4.8个月，中位总生存期达8.5个月。安全性方面，最常见的3级或4级AE为淋巴细胞减少（69.2%）、血小板减少（57.7%）、贫血（53.8%）和中心粒细胞减少（15.4%），大多数AE归因于拓扑替康。
此外，2020年，默克在《柳叶刀》杂志上公布了一项Berzosertib联用吉西他滨治疗晚期卵巢癌患者的临床试验结果。数据显示，Berzosertib联合吉西他滨组的mPFS为22.9周，而吉西他滨单药组的mPFS仅14.7周。安全性方面，联合用药组的不良事件明显高于单药组，3-4级TRAE包括中性粒细胞计数降低（47%vs39%）和血小板计数降低（24%vs6%），联合用药组的一名患者因肺炎死亡。总的来说，Berzosertib联合吉西他滨治疗卵巢癌展现出无进展生存期的明显改善，但安全性仍须进一步观察。
图：Berzosertib化学结构
（2）Ceralasertib（AZD6738）是阿斯利康研发的一款选择性ATR抑制剂，IC50为1nM。在p53或ATM缺失的细胞中，Ceralasertib治疗引起复制叉停止和未修复DNA损伤的积累，导致有丝分裂障碍，从而使肿瘤细胞死亡。
在2021年5月，阿斯利康在《Clinical Caner Research》发布了Ceralasertib联用紫杉醇的Ⅰ期临床试验结果。试验纳入57名肿瘤患者，包括15例胃癌、4例肉瘤、3例结肠癌、1例神经内分泌瘤及33名经PD-(L)1抑制剂治疗后进展的黑色素瘤患者。试验结果显示，Ceralasertib联用紫杉醇治疗的总ORR达22.6%，其中黑色素瘤亚组实现33.3%的客观缓解率，mPFS达3.6个月，mDoR达9.9个月，mOS达7.4个月。
不良反应方面，常见的不良反应包括中性粒细胞减少（68%）、贫血（44%）和血小板减少（37%）。总的来说，Ceralasertib安全性可控，且随着治疗的推进，患者肿瘤组织的PD-(L)1表达逐渐增加，这说明ATR抑制剂有望使PD-L1治疗无应答的患者转换为PD-L1高表达的患者。在未来的研究中，与免疫检查点抑制剂的联用或许是ATR抑制剂的重要方向。
图：AZD6738化学结构
（3）BAY1895344是一款由拜耳研发的高效的、高选择性地口服ATR抑制剂，IC50为7nM，目前处于临床Ⅰ期。2020年，在《Cancer Discovery》杂志上，拜耳披露了BAY1895344的早期临床数据，试验纳入22名晚期实体瘤患者，ORR达18.18%（4/22），DCR达54.54%(12/22)，mDoR达315.5天，应答者均有ATM蛋白丢失或ATM突变。安全性方面，常见的TRAE为贫血（81.8%，全部为3级）、中性粒细胞减少症（72.7%，3/4级达54.5%）和血小板减少症（45.5%，3/4级达18.2%）。总的来说，BAY1895344对于ATM突变的实体瘤具有较好的抗肿瘤活性。
图：BAY1895344化学结构
（4）英派药业专注于合成致死作用机制，公司产品管线包括PARP抑制剂、Wee1抑制剂以及多个其他DDR靶点抑制剂。IMP9064是公司自主研发的ATR抑制剂，临床前数据显示，IMP9064对ATR具有高抑制活性，相比于其他激酶也展示了高选择性；同时，IMP9064在ATM缺陷型细胞系和移植瘤模型中都显示了强抗肿瘤活性，体内活性比同类产品高，具有获得更宽的治疗窗口、以及单药长期用药和联合用药的潜力。2021年10月29日，英派药业宣布IMP9064获得美国食品药品监督管理局（FDA）I/II期临床研究许可。
03 小结
ATR抑制剂被认为是继PARP抑制剂后最有希望的合成致死靶点之一，为ATM突变患者新的治疗药物。目前全球尚无ATR抑制剂获批上市，默克、阿斯利康、Repare Therapeutics等企业的ATR抑制剂临床进展居前，目前处于Ⅱ期临床。根据目前披露的临床数据，ATR抑制剂安全性可控，且对实体瘤展示出良好的抗肿瘤活性，未来前景十分广阔。国内布局ATR抑制剂的企业较少，英派药业的IMP9064近日获FDA批准开展临床试验，此外，默克和拜耳的ATR抑制剂获NMPA批准，目前均处于Ⅰ期临床。
