2012年12月14日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准Iclusig (ponatinib)治疗有慢性粒性白血病(CML)和Philadelphia染色体阳性急性淋巴母细胞白血病(Ph+ ALL)，两种罕见血和骨髓疾病的成年。
Iclusig正在被批准比处方药用户收费的目标日期2013年3月27日提前超过三个月审评，这个日期监督管理局计划完成药物申请。在监督管理局的优先审评程序下FDA审评Iclusig药物申请，这个程序为当没有满意另外治疗存在，或比上市产品提供显著改善的产品可能提供安全和有效治疗提供提前6个月审评。
Iclusig阻断促进癌细胞发展某些蛋白。药物每天服用1次治疗有CML和Ph+ ALL的慢性，加速，和母细胞相患者其白血病是对一类被称为酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)耐药或不能耐受。Iclusig靶向CML细胞有一种特殊突变，被称为T315I，它使这些细胞对当前批准的TKIs耐药。
FDA的药物评价和研究中心血液和肿瘤产品室主任Richard Pazdur，M.D.说：“Iclusig的批准是重要的因为对其他药物不反应的CML患者提供治疗选择，尤其是有T315I 突变很少治疗选择的患者”“Iclusig 是今年底被批准治疗CML的第三个药物和治疗ALL的第二个药物，证实FDA承诺为罕见疾病患者批准安全和有效药物。”
2012年9月FDA批准Bosulif (bosutinib)和2012年10月批准Synribo (omacetaxine mepesuccinate)治疗各种相的CML。2012年8月批准Marqibo(硫酸长春新碱脂质体注射液)治疗Philadelphia 染色体阴性ALL。
Iclusig在监管局加速批准程序下，该程序提供患者较早得到有前途新药而公司进行另外研究确证药物的获益和安全使用。治疗被赋予孤儿药物指定因为 意向治疗一种罕见病或情况。
在449例有各种CML和Ph+ ALL相患者一项单组临床试验评价Iclusig的安全性和有效性。所有参加者用Iclusig治疗。
通过在大多数CML患者发现的表达Philadelphia染色体遗传突变细胞百分率减低，重大细胞遗传学反应(MCyR)证实药物的有效性。所有患者的54%和70%患者有T315I 突变实现MCyR。在分析时尚未达到MCyR的中位时间。
在CML和Ph+ ALL加速和母细胞相，通过经历白细胞计数正常化或无白血病证据(重大血液学反应或MaHR)患者数确定Iclusig的有效性。结果显示：
●有CML加速相患者52% 经历MaHR中位时间9.5个月；
●有母细胞相CML患者31%实现MaHR中位时间4.7个月； 和
●有Ph+ ALL患者41%实现MaHR中位时间3.2个月。
Iclusig正在被批准有一个黑框警告警告患者和卫生保健专业人员药物可能致血液凝固和肝脏毒性。临床试验期间最常报道副作用包括高血压，皮疹，腹痛，疲乏，头痛，干皮肤，便秘，发热，关节痛，和恶心。
Iclusig是由在麻省剑桥的ARIAD药业上市， Bosulif是由位于纽约城的Pfizer上市，和Synribo是由位于滨州的Frazer， Teva药业上市。Marqibo是由加州旧金山的Talon Therapeutics公司上市。（生物谷Bioon.com）
处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用ICLUSIG所需所有资料。请参阅下文为ICLUSIG的完整处方资料
ICLUSIG? (ponatinib)片为口服使用
美国初次批准：2012
适应证和用途
Iclusig是一种激酶抑制剂适用于为治疗对既往酪氨酸激酶抑制剂治疗耐药或不能耐受的有慢性相，加速相，或母细胞相慢性粒性白血病(CML)成年患者或对既往酪氨酸激酶抑制剂治疗耐药或不能耐受的Philadelphia染色体阳性急性淋巴母细胞白血病(Ph+ALL)(1)。这个适应证是根据反应率。没有用Iclusig的试验证明改善疾病相关症状或增加生存。
剂量和给药方法
● 45 mg有或无食物口服每天1次 (2)
● 对血液学和非-血液学毒性调整剂量或中断给药 (2.2，2.3)
剂型和规格
片：15 mg和45 mg (3)
禁忌证
无。
警告和注意事项
● 充血性心衰：监视患者充血性心衰的体征和症状和临床有指针时治疗 (5.3，6)。
● 高血压：监视高血压和临床有指针时治疗 (5.4，6)。
● 胰腺炎：每月监视血清酯酶； 中断或终止Iclusig (2.3，5.5，6)。
● 出血：对严重出血中断Iclusig (5.6，6).
● 液体潴留：监视患者for 液体潴留； 中断，reduce，or 终止Iclusig (5.7，6)。
● 心律失常：监视心律失常的症状 (5.8，6)。
● 骨髓抑制：血小板减少，中性粒细胞减少，和贫血可能需要中断或减低剂量。每两周监视全细胞计数共3个月和然后每月和当临床上指示。对ANC < 1000/mm3或血小板减少 < 50,000/ mm3中断Iclusig (2.2，5.9，6)。
● 肿瘤溶解综合征：开始用Iclusig治疗前确保水化和纠正高尿酸水平 (5.10).
● 伤口愈合受到损害和胃肠道穿孔：在接受大型手术患者中短暂中断治疗(5.11)。
● 胚胎-胎儿毒性：可能致胎儿危害。劝告妇女对胎儿的潜在风险(5.12，8.1)。
不良反应
最常见非-血液学不良反应(≥ 20%)是高血压，皮疹，腹痛，疲乏，头痛，干皮肤，便秘，关节痛，恶心，和发热。血液学不良反应包括血小板减少，贫血，中性粒细胞减少，淋巴细胞减少，和白细胞减少(6)。
为报告怀疑不良反应，联系ARIAD Pharmaceuticals，Inc. 电话(1-855-55-ARIAD)或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch
药物相互作用
强CYP3A抑制剂：如果共同给药不能避免减低 Iclusig剂量 (7.1)
特殊人群中使用
未曾在小于18岁患者中试验Iclusig的安全性和疗效。(8.4).
一般描述
Iclusig (ponatinib)是一种激酶抑制剂。盐酸ponatinib化学名is 3-(imidazopyridazin-3ylethynyl)-4-methyl-N-{4--3-(trifluoromethyl)phenyl}benzamide hydrochloride. 分子式是C29H28ClF3N6O相当于分子量569.02 g/mol。其结构如下：
作用机制
Ponatinib是一种激酶抑制剂。Ponatinib在体外抑制ABL和T315I突变体ABL酪氨酸激酶的活性有IC50浓度分别为0.4和2.0 nM。Ponatinib抑制另外的激酶在体外的活性有IC50浓度0.1和20 nM间，包括VEGFR，PDGFR，FGFR，EPH受体和激酶的SRC家族，和KIT，RET，TIE2，和FLT3的成员。Ponatinib在体外抑制表达天然或突变体BCR-ABL，包括T315I细胞的生存能力。在小鼠中，用ponatinib治疗当与对照比较时减低表达天然或T315I突变体BCR-ABL肿瘤的大小。
临床研究
在一项单组，开放，国际，多中心试验在有CML和Ph+ALL其疾病被认为对既往酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗耐药或不能耐受患者中评价Iclusig的安全性和疗效。所有患者被给予起始剂量45 mg的Iclusig每天1次。根据疾病相(慢性相CML；CML加速相；或母细胞相CML/Ph+ALL)，对既往TKI治疗耐药或不能耐受(R/I)，和存在T315I 突变，患者被赋予6个队列之一。
而对既往TKI治疗CP-CML耐药性，被定义为未能实现或完全血液学反应(至3个月)，次要细胞遗传学反应 (至6个月)，或重大细胞遗传学反应(至12个月)。有CP-CML患者经受丧失反应或发生激酶结构区突变在缺乏完全细胞遗传学反应或进展至AP-CML或BP-CML在既往TKI治疗任何时间也考虑耐药。在AP-CML，BP-CML，和Ph+ALL耐药被定义为未能实现或重大血液学反应(在AP-CML至3个月，和BP-CML和Ph+ALL 至1个月)，丧失重大血液学反应(在任何时间)，或发生激酶结构区突变在缺乏完全重大血液学反应而既往用TKI治疗。
不能耐受被定义为既往TKI治疗由于毒性终止尽管CP-CML患者缺乏完全细胞遗传学反应优化处理或对有APCML，BP-CML，或Ph+ALL患者重大血液学反应。
在CP-CML主要疗效终点是重大细胞遗传学反应(MCyR)，其中包括完全和部分细胞遗传学反应(CCyR和PCyR)。在AP-CML，BP-CML，和Ph+ALL中主要疗效终点是重大血液学反应(MaHR)，被定义为或完全血液学反应(CHR)或无白血病(NEL)的证据。
试验纳入449例患者，其中444例对疗效分析为合格：267例患者有CP-CML(R/I队列：n=203，T315I：n=64)，83例患者有AP-CML，62例患者有BP-CML，和32例患者有Ph+ALL，5例患者对疗效分析不合格是由于缺乏T315I突变状态的确认，和这些患者未接受既往达沙替尼或尼洛替尼。
在分析时，中位随访时间为10个月(对所有正在进行患者随访最短6个月)。在表中描述基线人口统计指标特点。
在分析时，有CP-CML患者中Iclusig治疗的中位时间为281天，有AP-CML患者为286天，有BP-CML患者中为89天，和有Ph+ALL患者为81天。表9，和表10中总结疗效结果。
有CP-CML患者中实现MCyR，至MCyR中位时间为84天(范围：49至334天)。在分析时，尚未达到MCyR的中位时间。
有AP-CML，BP-CML，和Ph+ALL患者中至MaHR中位时间分别为21天(范围：12至176天)，29天(范围12至113天)，和20天(范围：11至168天)。对AP-CML，BP-CML，和Ph+ALL 患者MaHR的中位时间分别为9.5个月(范围：1.1至17.7个月)，4.7个月(范围：1.8至14.1+个月)，和3.2个月(范围：1.8至8.8+个月)。
(责任编辑：yan.mao)
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