癌易感基因是指在适宜的环境刺激下能够编码或获得患癌易感性的基因，目前研究已发现近3000个遗传性易感基因，主要存在于遗传性乳腺癌、卵巢癌、肾癌、白血病等疾病中，相关的基因检测也已被广泛用于癌症的预防和治疗。乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，且发病率逐年攀升。虽然已有许多乳腺癌易感基因被挖掘，但其与乳腺癌相关的证据仍较为缺乏，这也导致了对患病的潜在风险估算不准确。
近日，来自英国剑桥大学的研究人员在《The New England Journal Of Medicine》上发表了题为Breast Cancer Risk Genes — Association Analysis in More than 113,000 Women的研究成果，通过对超过11万名女性的DNA测序分析，定义了临床上最有用的用于预测乳腺癌风险的基因，并提供了与蛋白质截短和错义突变相关的风险估计，以指导遗传因素对患病风险的影响。
研究人员选取了44项BCAC（乳腺癌协会联盟）研究中的53461名未患病对照和60466名乳腺癌（浸润性肿瘤占比90.3％，原位肿瘤6.9％，浸润性未知肿瘤2.7％）妇女的DNA样本，进行34个假定易感基因的蛋白截短突变和罕见错义突变分析，并评估了其与总体乳腺癌和肿瘤亚型的患病风险的相关性。
逻辑回归评估结果表明，与未患病的对照组相比，34个假定易感基因中，乳腺癌患病组中的ATM、BRCA1、BRCA2、CHEK2和PALB2这5个基因的蛋白质截短突变比例明显较高，与总体乳腺癌患病风险显著相关，其影响程度为2.10倍至10.57倍风险（即优势比），BARD1、RAD51C、RAD51D、PTEN、NF1、MSH6和TP53这7个基因的蛋白质截短突变也相对较高，与乳腺癌的患病风险增加具有中等相关性。其余的基因对于乳腺癌风险的预测没有指导意义。
近一步分析发现，与乳腺癌风险增加明显相关的12个基因中，ATM和CHEK2与雌激素受体（ER）阳性乳腺癌的关联性比ER阴性乳腺癌更强，其优势比分别为2.33和2.67。CHEK2也与非三阴性乳腺癌相关，优势比为2.53，但与三阴性乳腺癌无显著关联。
相反的是，BARD1、BRCA1、BRCA2、PALB2、RAD51C和RAD51D这6个基因对于ER阴性乳腺癌的优势比高于ER阳性乳腺癌。且BARD1、BRCA1和BRCA2与三阴性乳腺癌的关联性比与ER阴性，非三阴性乳腺癌的关联性强。此外，BRCA1、BRCA2和PALB2对于浸润性肿瘤的优势比高于原位肿瘤。而ATM和CHEK2在浸润性肿瘤和原位肿瘤中的优势比相似。
在错义突变与乳腺癌风险间的研究中，发现CHEK2、ATM、TP53这三个基因的罕见错义突变和BRCA1、CDH1、RECQL的致病错义突变与乳腺癌患病风险均明显相关。其中CHEK2和CDH1与ER阳性乳腺癌的关联性强于ER阴性乳腺癌。此外，BRCA1，CHEK2和TP53的突变影响会随着年龄增长而降低。
总体而言，这项研究明确了与总体乳腺癌及肿瘤亚型患病风险具有较强相关性和中等相关性的易感基因的蛋白截短突变和错义突变，为乳腺癌预防和治疗相关的基因检测提供了有效的指导作用。
