近年来，除肿瘤药物开发依旧火热外，全球新药获批的趋势之一即为罕见病-孤儿药数量的增多。然而，罕见病虽然病种繁多病系庞大，但单一罕见病的临床需求依旧很难得到满足。如库欣综合征，近20年仅上市了2款新药，其临床需求和临床问题还有很大的技术空间。
库欣综合征疾病介绍
库欣综合征(Cushing syndrome)，1912年由Harvey Cushing首先报道，是各种病因造成肾上腺分泌过多糖皮质激素(主要是皮质醇)所致病症的总称，其中最多见者为垂体促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌亢进引起的临床类型。
临床表现主要为满月脸、多血质外貌、向心性肥胖、痤疮、紫纹、高血压、继发性糖尿病和骨质疏松等；男女之比约为1:5；全球患病率约为1～9人/10万人。
库欣综合征发病机制
库欣综合征的发病机制主要分为促肾上腺皮质激素(ACTH)依赖性，及ACTH非依赖性。ACTH依赖性主要是由于ACTH分泌过多，刺激双侧肾上腺皮质增生，分泌大量皮质醇；根据ACTH来源不同其又分为内源性与外源性。ACTH非依赖性主要是由于肾上腺皮质腺癌或腺癌分泌大量皮质醇导致，血中皮质醇水平高，反馈抑制的垂体分泌ACTH，使无病变的肾上腺皮质萎缩。另外，结节性肾上腺增生是一种特殊类型，但其发病机制尚不明确；而肾上腺皮质癌占库欣综合征的5％，病情重，进展快。
库欣综合征药物治疗
在药物治疗方面，目前临床主要还在使用一些老药，以及一些超说明书使用的药物；如糖皮质激素、美替拉酮、卡麦角林、酮康唑、米非司酮、甲吡酮，米托坦和依托咪酯。PS：上述药物中明确获批库欣综合征的品种有美替拉酮、酮康唑、米非司酮。
2000-2020年上市的2款新药
近20年，库欣综合征的全球药物开发，进展很慢。仅仅上市的2款新药，均由诺华公司开发，分别是2012年获批上市的六肽生长抑素类似物帕瑞肽，以及2020年获批上市的11-β羟化酶抑制剂Osilodrostat。
Osilodrostat（2020）
由诺华开发，为一种11-β羟化酶抑制剂，来控制肾上腺皮质醇的体内合成。2013年，FDA授予Osilodrostat治疗库欣氏综合征的孤儿药资格；2020年1月获EMA批准上市，2020年3月获FDA批准上市；而用于治疗垂体ACTH分泌的NDA也在EMA申请当中。国内，临床适应症库欣综合征、垂体ACTH分泌过多均处于临床III期。
PS：关键3期研究LINC-3共纳入137例持续性或复发性库欣病或无法进行外科手术的新发库欣病患者，分为开放标签计量滴定期、维持期、双盲随机停药期和开放标签osilodrostat治疗期4个阶段，主要终点为8周随机停药期结束后，平均尿游离皮质醇在正常范围内，且在第26周时未增加剂量的患者比例。8周随机停药期结束时，osilodrostat治疗组患者中维持平均尿游离皮质醇正常的比例显著高于安慰剂组（86% vs. 29%）；24周时mUFC正常且在第12周时未增加剂量的患者比例为（53％），达到试验的关键次要终点。在48周的研究结束时，66％的患者mUFC水平保持正常。且伴随皮质醇水平改善的还有心血管和代谢参数的改善，耐受性良好。
帕瑞肽
由诺华开发，为一种环六肽生长抑素类似物，通过与生长抑素受体结合，使皮质醇分泌降低。2012年4月获EMA批准上市，2012年12月获FDA批准上市，2015年5月获CFDA批准上市，是首个专门用于治疗手术后复发或无法手术的成年Cushing病患者的药物。同时，临床还用于肢端肥大症、垂体ACTH分泌过多的治疗。
一项真实世界研究数据显示，帕瑞肽可治疗手术失败或无法手术治疗的Cushing病患者；该药可使患者体内皮质醇水平维持在正常水平；半数新患者在用帕瑞肽开始治疗一个月后体内皮质醇水平达到正常，并能持续维持9个月；有少数先前服药的患者三年后体内皮质醇水平仍然正常。
未来药物开发
除以上已上市药物外，全球当前仅有2个品种处于临床III期阶段；分别为Corcept Therapeutics公司的Relacorilant，以及Strongbridge Biopharma公司的Levoketoconazole。
就开发公司而言，Corcept Therapeutics公司是一家靶向于治疗严重代谢、精神障碍和肿瘤疾病的商业公司，如上述介绍的米非司酮，即为该公司开发的品种；而Relacorilant这个品种，于2018年即获得了FDA授予relacorilant治疗CS的孤儿药资格认定；同时垂体ACTH分泌过多、胰 腺导管癌的适应症也处于临床III期；卵巢癌、腹膜癌、输软管癌等适应症处于临床II期。
而Strongbridge Biopharma公司开发的Levoketoconazole，临床用于治疗内源性库欣综合征的适应症，也同时获得了FDA和EMA所授予的孤儿药资格；且临床试验用于治疗垂体ACTH分泌过多的适应症也处于临床III期。
参考来源：
1.https://doi.org/10.1016/j.ecl.2020.05.003
2.https://www.businesswire.com/news/home/20200716005703/en
3.https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/cushing-syndrome/symptoms-causes/syc-20351310
4.http://www.raredisease.cn/index!queryWord?queryWord=%E5%BA%93%E6%AC%A3%E7%BB%BC%E5%90%88%E5%BE%81
5.Global Real-world Study Supports Signifor’s Long-term Benefits
6.Pharmaproject date/ cnki date.
