相对于其他肿瘤，AML是治疗药物研发进展最缓慢的血液肿瘤之一，今年终于迎来了新突破——Onureg于2020年9月1日获FDA批准，成为第一个也是目前唯一一个用于缓解期AML患者的维持疗法，而其实AML新药开发正在加速。
AML主要基因突变类型和获批上市靶向药
AML是一种起源于克隆性造血干细胞的遗传异质性恶性肿瘤，相对罕见、但十分致命的肿瘤，美国每年有2万新增病人，约1万患者死亡，5年生存率低至28.7%。
尽管AML发病机制未明，但随着分子学分型的发展，目前认为分子的突变会通过两种机制来促成白血病的发生。一种是激活信号转导通路的分子改变，从而影响造血细胞的生存、增殖和分化，这就包括Ⅲ型受体酪氨酸激酶FLT3或RAS家族成员；另一种是影响转录因子或转录共激活复合物成分，表观遗传调控，导致造血细胞分化受损，这就包括CCAAT/增强子结合蛋白α基因（CEBPA），核磷蛋白基因（NPM1）和参与多种代谢和表观遗传细胞过程的异柠檬酸脱氢酶（IDH）。
AML患者通常首先进行“诱导化疗”，常用7+3标准化疗（阿糖胞苷7天加上3天的蒽环类抗生素），后续再强化巩固化疗或进行异体造血干细胞移植治疗。但AML患者中，只有少数能够成功进行骨髓移植，大多数不仅可能对化疗无反应而且会逐渐进展成复发或难治性AML，5年生存率极低。
AML新药临床开发趋势
从近5年AML新药在美国获批的情况，也可以看出AML新药临床开发的趋势主要有三类。
一是与标准疗法联用，打入一线治疗。根据临床上将患者分类——适合强烈化疗和不适合强烈化疗组，对于适合强烈化疗的人群，7+3标准化疗方法作为诱导化疗一线治疗的选择难以撼动，midostaurin和gemtuzumab ozogamicin就采用了与“7+3”疗法联用的策略。类似的，针对不适合强化化疗的人群，glasdegib和venetoclax也采用了与低强度化疗，如阿糖胞苷，进行联用。
二是挑战复发难治性人群，这一人群因传统治疗CR率不高，因此新疗法在单臂试验中CR率有所提高，便有机会获批，使得更多新靶点药物、免疫治疗进入AML药物治疗领域的开发。IDH1/2 、FLT3抑制剂靶向疗法虽然会在临床运用上受限于特殊基因突变人群，但是由于靶点疗效已经得到确证，目前不少公司在开发下一代的靶向药物，例如IDH1/2抑制剂vorasidenib，第三代FLT3抑制剂FF-10101等。
三是缓解后的维持治疗，这个治疗策略源自部分AML患者在接受强化诱导化疗后达到缓解，但反应时间不持续，导致复发后总生存期短，因而获得后的维持治疗可能会对患者生存带来改善。在过去的几十年里这一治疗策略未得到证实，直到BMS的Onureg（阿扎胞苷300mg片剂）因与安慰剂相比，能将总生存期（OS，主要终点）显著提高了近10个月（中位 OS：24.7个月 vs 14.8个月，p=0.0009）而成为第一个获批用于一线维持治疗的疗法。
免疫治疗能否打入市场
尽管免疫检查点抑制剂在AML疗效不尽人意，但很多公司仍在积极探索免疫治疗在AML中的前景，包括Forty Seven公司的靶向CD47的单抗magrolimab，因在与azacitidine联合治疗用于初治AML患者的Ib期试验中ORR达到64%，尤其是在携带TP53突变的AML患者中，患者的ORR达到78%，已被获美国FDA快速通道资格。
因AML细胞高表达CD123与原发治疗失败和不良预后有关，ImmunoGen公司的CD123-ADC IMGN632，MacroGenics的CD123×CD3的双抗flotetuzumab和Mustang Bio的CD123 CAR T细胞疗法，都在进行针对复发难治AML人群的探索。TIM-3受体是一种表达在免疫细胞和髓系白血病细胞表面的抑制性受体。它的表达水平与急性髓系白血病（AML）和MDS的严重程度相关。诺华的TIM-3单抗MBG453也正在开展与azacitidine and venetoclax联用与不适合化疗的AML患者II期临床试验。
随着多个靶向药物的批准，多个AML人群治疗选择增加，使得AML药物治疗市场将会得到很快扩大，阿糖胞苷等低甲基化化疗市场占比将减少。同时监管机构对于高度未满足的AML治疗市场的态度也变得相对更开放，尽管总生存OS仍是初治AML的金标准，但是目前也有试验将无事件生存（EFS）、ORR率作为主要终点指标，且在更早期启动大样本量的随机对照试验，以获得更为充足的疗效和安全性数据，而获得加快新药的审评审批。届时，AML药物治疗市场会有免疫治疗的一席之地。
