近日，Zynerba Pharmaceuticals宣布了一项为期14周、使用大 麻二酚（CBD）治疗脆性X综合征（FXS）儿童和青少年的临床研究（CONNECT-FX）的顶线结果。实验性药物Zygel（ZYN002 CBD凝胶）与安慰剂相比，未能达到主要终点以及三个关键的次要终点，但在FMR1基因完全甲基化患者的特别分析中达到主要终点。
据悉，CONNECT-FX是一项随机、双盲、安慰剂对照2/3期临床研究，评估了Zygel用于FXS患者行为症状的疗效和安全性。该研究在美国、澳大利亚和新西兰的21个临床试验点招募了245例确认为FMR1基因完全突变的FXS患者。所有患者在最初的2周内服用安慰剂，结果33例患者没有进入之后的随机分组。212例患者被纳入意向治疗（ITT）人群，随机分为两组，分别接受试验药物治疗或安慰剂（Zygel：n=110；安慰剂：n=102），为期12周。Zygel治疗剂量取决于患者的体重。体重≤35公斤，则每天两次收到2小袋凝胶（约每12小时1小袋）；体重＞35千克，则每天收到4小袋凝胶（大约每12小时2小袋）。该凝胶将被用于清洁、干燥、完整的上臂/肩膀皮肤。之后收集血液样本用于安全性分析。一个独立的分析实验室还将进行CGG重复和甲基化状态分析。此外，还将要求父母/监护人及研究医生完成问卷和量表。最终剂量给药后，每周电话随访，共计4周。
结果显示，与安慰剂相比，Zygel组患者在异常行为检查表（ABC-CFXS）社交回避子量表的改善情况上没有达到统计学意义上的显著性，未达到主要终点。从基线检查到治疗结束的变化，Zygel组患者在ABC-CFXS易怒性子量表得分、ABC-CFXS社交无反应/嗜睡子量表评分、临床总体印象改善三方面的改善均没有显示出统计上的显著性，未能达到关键次要终点。
但是对试验中受影响最严重的患者——FMR1基因至少有90%甲基化（完全甲基化）进行预先计划的特别分析证明，与安慰剂相比，接受Zygel治疗12周后，患者ABC-CFXS社交回避子量表的改善具有统计学意义（p=0.020），中位改善为40.0％ vs. 21.1％。这一特别分析组包括CONNECT-FX研究80%的参与患者。Zynerba认为，约60%的FXS患者会发生完全甲基化。基于这一影响人群和症状改善分析结果，公司打算与美国FDA就Zygel的监管途径进行会面。
安全性方面，Zygel显示耐受性非常好，安全性与之前临床试验发布的数据一致，未发现新的安全信号。
FXS是一种罕见的遗传发育障碍，是遗传性智力障碍和自闭症谱系障碍的主要已知原因。它是男性最常见的遗传性智力障碍，发生率约为1/3,600-4,000，也是女性智力障碍的重要原因发生率1/4,000-6,000。这种疾病会对突触功能、可塑性和神经元联系产生负面影响，并导致一系列智力障碍和行为症状。在美国，大约有7.1万人患有FXS，其中大约60％的患者有FMR1基因的完全甲基化。
Zygel是第一个也是唯一一个作为药物生产的CBD。它是一种非产生快感的大 麻素，而是一种专利保护的渗透增强凝胶，可通过皮肤和循环系统经皮给药。该实验性治疗方法目前正在开发治疗患有FXS、孤独症谱系障碍（ASD）的儿童患者、22q-（GⅡ缺失综合征）以及称为发育性和癫痫性脑病（DEE）的一组罕见和超罕见的癫痫。
参考来源：
1、Zynerba fragile after pivotal failure
2、Zynerba Pharmaceuticals Announces Top Line Results from Pivotal CONNECT-FX Trial of Zygel? (CBD Gel) in Fragile X Syndrome
