世卫组织将每年的5月19日定为“世界炎症性肠病日”，乍一听，可能很多人并不知道这是一种什么疾病。在此悲痛回忆，时代楷模中科院-药物科学家王逸平研究员，便是被该疾病折磨多年，并最终离开了热爱的药学事业。时至今日，这种使人衰弱、生活质量下降、须终生治疗的肠道疾病，我们对它了解到什么程度？药物开发到了什么阶段？请看本文。
1 炎症性肠病
炎症性肠病（IBD），由溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）组成，是一种慢性复发性疾病，其特征是肠道炎症、组织损伤、腹痛、频繁/持续性腹泻、体重减轻、直肠出血、疲劳，等。
近年研究表明，全球的IBD患病率一直在上升。 IBD在西方国家最常见，尤其是在北欧和北美，约有160万美国人受到IBD的影响，其中785000例CD患者和910000例UC。
而从历史上看，这类疾病最常出现于白人尤其是犹太人；但在过去十年中，亚洲和西班牙裔人口的发病率一直在增加。
研究还表明，从低流行地区移民到高流行地区的人罹患IBD的风险增加，尤其是那些在高流行地区出生的孩子。同样，居住在城市中心的人比居住在农村地区的人更容易患病。
图1：IBD疾病相关基因
（图片源：https://doi.org/10.1016/j.suc.2019.08.001）
UC最常发生于青壮年期，根据我国的统计资料，发病高峰为20-49岁，性别差异不明显。临床表现为持续或反复发作的腹泻、黏液脓血便伴腹痛和不同程度的全身症状。黏液脓血是UC最常见的症状。
CD是一种原因不明的慢性肉芽肿性炎性症性疾病，往往会影响患者生命的早期，平均年龄为15至25岁。CD临床表现多样化，包括消化道表现、全身性表现、肠外表现和并发症。腹泻、腹痛和体质减轻是CD的常见症状。在近10年内，约50％的CD患者和16％的UC患者需要进行肠外科手术，多达70％的CD患者和大约30％的UC患者将在一生中至少接受一次胃肠道手术。
正是因为这两种疾病的症状有时非常相似，往往造成医生作诊断时遇到困难。事实上，有些病例经常在一段时间内不能确诊是克罗恩病还是溃疡性结肠炎。
目前，确切病因尚不清楚，倾向于肠道菌群改变、共生细菌异常的免疫反应、及环境因素的综合因素。
而当前IBD的总体治疗目标为：1）诱导和维持临床缓解；2）避免治疗过程中的不良反应；3）避免长期使用激素；4）改善IBD的生活质量；5）预防包括癌症在内的并发症。
图2：举例-克罗恩病的肠外表现和并发症
（图片源：https://doi.org/10.1038/ s41572-020-0156-2）
2 生物药~单抗已火速救援！
生物药治疗方面，近20年高速发展的单抗类药物已在该领域大显身手，尤其是肿瘤坏死因子方面的药物，如英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗，等。
英夫利西单抗
最早上市时间为1998年，是人鼠嵌合型单克隆抗体，一种肿瘤坏死因子（TNF）阻断剂，该药批准的适应症除克罗恩氏病、溃疡性结肠炎外，还有类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病性关节炎、银屑病和白塞病。
该原研品种近5年综合销售额近373亿美元。
阿达木单抗
最早上市时间为2002年，一种全人源IgG1型单克隆抗体，该药批准的适应症除成人克罗恩氏病（临床缓解率和反应率均优于安慰剂组）、儿童克罗恩氏病（高低剂量组的疗效显著）、溃疡性结肠炎外（临床缓解率和反应率均优于安慰剂组），还有类风湿关节炎、幼年特发性关节炎、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎、斑块型银屑病等等。
该原研品种近5年综合销售额近876亿美元。
Natalizumab
最早上市时间为2004年，一种人源化IgG4κ型单克隆抗体，能与表达在白细胞（中性粒细胞除外）上的α4β1和α4β7整合素结合，抑制α4介导的白细胞与其受体的粘附。该药批准的适应症除克罗恩病，还有多发性硬化症。
该原研品种近5年综合销售额近96亿美元。
戈利木单抗
最早获批时间为2009年，一种全人源IgG1κ型单克隆抗体，能与肿瘤坏死因子α（TNF-α）结合，以阻止TNF-α与其受体结合。该药批准的适应症除溃疡性结肠炎外，还有类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎和多关节幼年特发性关节炎。
该原研品种近5年综合销售额近145亿美元。
乌司奴单抗
最早上市时间为2009年，一种全人源IgG1κ单克隆抗体，能与白细胞介素12（IL-12）和白细胞介素23（IL-23）的p40蛋白亚基特异性结合，该品种除获批克罗恩氏病和中度至严重活动性溃疡性结肠炎外，还有中度至重度斑块状银屑病、活跃的银屑病性关节炎。
该原研品种近5年综合销售额近212亿美元。
维多珠单抗
最早获批时间为2014年，一种人源化IgG1κ型单克隆抗体，能特异性结合于α4β7整合素并阻断α4β7整合素与黏膜地址素粘附分子1（MAdCAM-1）的交互作用，从而抑制记忆T细胞向炎性胃肠道薄壁组织的迁移。该药批准的适应症为成人溃疡性结肠炎和成人克罗恩氏病。
该原研品种近5年综合销售额近88亿美元。
3 小分子药物~“托法替布”最受关注！
虽生物大分子市场火热，但从药物经济性方面考虑，小分子化学药物仍然会是用药的第一选择，且有很多老药用于该疾病的治疗。
但当前最受关注的当属激酶抑制剂 托法替布 ，临床获批用于中重度UC的治疗； 而此前获批上市的小分子药物主要有 5-氨基水杨酸酯、柳氮磺吡啶、免疫抑制剂（如甲氨蝶呤、硫代嘌呤、他克莫司）、激素 ，等。
托法替布 ，为Janus激酶抑制剂，最早的上市时间为2012年，获批适应症除溃疡性结肠炎外，还有中重度类风湿性关节炎、银屑病关节炎，等；2019年的全球销售额为22.42亿美元。
除已上市的托法替布外，全球范围作用靶点为JAK&适应症定位为IBD&已进入到临床不同阶段的小分子抑制剂还有Filigotinib、Upadacinib等，见下图。而图中所述的JAK小分子抑制剂，最为值得关注的当属Filigotinib，目前已向EMA和FDA递交了上市申请，开发公司为吉利德。
图3：临床不同阶段的的JAK抑制剂（IBD）
（图片源：https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2019.06.042）
4 国内药物开发情况
国内药企对于适应症“炎症性肠病”、“溃疡性结肠炎”、“克罗恩”的药物开发：I期临床品种有智康弘仁的WXSH0081、信达生物的IBI-112、；II期临床品种有苏州康乃德的CBP-307（靶点S1PR1）、中山康方生物的AK101（靶点IL23/IL12）、深圳健元医药的LH-025（靶点NF-κB）、天津和美生物的Hemay007（靶点TNF-α）。
5 小结
综上，对炎症性肠病情况进行了简要的概述，而药物进展方面，单抗和托法替布方向的小分子JAK抑制剂，相对比较火热。可喜的是，对于适应症“炎症性肠病”、“溃疡性结肠炎”、“克罗恩病”，国内许多创新型药企已经开始布局品种；同时遗憾的是，在这些企业当中，并未看到国内大型制药公司的影子。但综合来看，该方向疾病的受重视程度已越来越高，治疗手段也越来越多，治愈的前景相信会越来越清晰！
参考：
1. Surg Clin N Am 99 (2019) 1051–1062 https://doi.org/10.1016/j.suc.2019.08.001.
2. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2019.06.042
3. NATURE REvIEwS | DisEAsE PRimERs |https://doi.org/10.1038/ s41572-020-0156-2
4. Pediatric Inflammatory Bowel Disease in Asia:Epidemiology and natural history。
https://doi.org/10.1016/j.pedneo.2019.12.008
5. 2015 WGO全球指南：炎症性肠病
6. 炎症性肠病诊断与治疗的共识意见
7. 药渡数据
8. FDA官网
