【新闻事件】：由UCSF牵头有关新冠病毒蛋白成员功能的一项重要研究成果今天上线。作者用一个叫做亲和力纯化-质谱（APMS）的技术分析了29个新冠病毒蛋白中的26个在感染细胞后的人体蛋白结合对象，结果发现这26个蛋白与人体的332个不同功能蛋白有结合力。其中66个蛋白已有共69个FDA批准药物、临床研究药物、或临床前药物作为已知配体，可能用来抑制新冠感染。这是迄今为止有关新冠病毒感染机理最重要的一项基础研究，大大扩展了控制新冠病毒的可能机理和靶点。
【药源解析】：新冠病毒并非一颗可以击穿细胞的子 弹，而是一个由29个成员组成的特别小分队、每个成员对其复制和应对宿主细胞反击都有重要作用。虽然这个病毒本质上只是一段3万碱基的RNA，但其设计之精巧、进入宿主后每个表达蛋白成员的高超执行力令人叹为观止。新冠病毒共表达29个蛋白、其中16个与其复制有关，这部分蛋白一般是传统小分子抗病毒 药物的靶点。另有4个是结构蛋白（S、E、M、N），其中进入细胞的钥匙、S蛋白是抗体药物的靶点。剩下9个蛋白似乎是新冠病毒的保镖、专门对付细胞的安保系统，当然其它新冠蛋白并非完全白面书生、也有一定武功。这篇文章主要分析这些保镖蛋白进入细胞后袭击哪些宿主蛋白。
共有332个宿主蛋白与这些病毒有一定结合力，说明可能是被袭击对象、当然也可能是宿主主动出击的反恐部队成员。这些蛋白是人体天然对抗病毒感染防御系统的一部分、与具体哪个病毒感染关系较小，所以可以作为广谱抗病毒 药物的开发靶点。作者发现同样导致呼吸系统疾病的西尼罗河病毒和Mtb病毒感染也多袭击这些靶点。这些宿主蛋白多数在肺高表达，这是为什么肺部感染是主要病理起源的原因。当然反过来针对这些靶点的药物在其它组织的on-target、off-tissue毒性可能也更小，是另一个优势。经过分析这332个蛋白多数为高度保守蛋白、在人群中变异较少。这不一定是说明新冠为了袭击最多人群而选择了这些蛋白，而是因为撞上了这些蛋白造成全球大流行我们才注意到新冠病毒。新冠并不比其它危害很小的类似病毒更聪明或更邪恶。
这332个蛋白来自细胞各个部门，包括表观遗传、细胞内物质转运、蛋白修饰等。其中影响蛋白脂修饰（蛋白加上酯基而增加脂溶性）和泛素系统的比例较高，说明控制蛋白转运和降解的过程被病毒控制。新冠控制蛋白降解的思路与PROTAC十分相似，通过与E3链接酶结合去降解防御蛋白，令人细思极恐。表观遗传蛋白如HDAC、BRD也是主要中招蛋白，可能是新冠为了增加表达对该病毒有利的宿主蛋白。但最主要攻击对象还是宿主天然免疫系统，其中Orf6、Orf9b抑制干扰素、Nsp1抑制抗病毒应答，而Nsp15、Orf3a则分别激活干扰素和NLRP3。多数病毒感染在积累一定数量病毒后会令细胞死亡，以便释放病毒去感染更多细胞。新冠的Orf7a是负责诱导细胞死亡的病毒蛋白。这分明是一群恐怖分子。
很多这些蛋白都有高质量的小分子药物或候选药物，作者估计有69个小分子药物可能对新冠有效。如V1-ATPase抑制剂Bafilomycin A1可以降低内泌体酸性，可能抑制蛋白转运。这个机理与羟氯喹一致，而羟氯喹已经显示一定临床疗效。氯喹还是另一个中招蛋白Sigma1受体的高活性配体，所以也可能有其它作用机制。当然这个场合肯定少不了神药二甲双胍，另有一些常见老药如雷拉霉素、四环素也榜上有名。如果把这些靶点扩展到细胞通路，更多小分子药物可能会进入我们视野。
虽然这些结果非常重要，但还需要系统验证。昨天提到韩国科学家已经在细胞体系中筛选了已有的3000个上市和临床药物，他们找到的活性最高化合物并未出现在今天这个工作中。这次疫情说明现在全球一家，所有人都是紧密关联的。类似工作其实应该在武汉爆发时就应该做了，但当时西方学术界还是在隔岸观火。制药业虽然很快出了几个抗病毒 药物，但总体来说一开始不够积极。在建立系统评价体系上反应迟钝，这会减慢新药的发现。希望这次疫情给全球一个教训，在每个人都安全之前没有一个人是绝对安全的。
