今天，Aurinia宣布其环孢素衍生物voclosporin在一个增生性狼疮肾炎（LN）三期临床达到所有一级、二级终点。这个叫做AURORA的试验招募357位LN患者，在霉酚酸酯和低剂量甾体激素背景上分别使用voclosporin和安慰剂，一级终点位52周肾应答率。结果voclosporin组应答率为40.8%、对照组为22.5%，所有分层二级终点也都达到统计显著区分，而二期临床观察到的安全问题没有出现。Voclosporin获得FDA快速通道资格，AUPH准备明年上半年申请上市。受此消息影响AUPH收盘后交易价格翻了一番。
狼疮是个严重自身免疫疾病，其中肾损伤是最主要症状之一。专家预测这个试验应答率比安慰剂高20%可算大胜、10-20%也足以上市。因为二期临床观测到死亡分布不均，所以安全性也是一个重要考量指标。这个试验用药组死1人、安慰剂组死5人，令投资者舒了一口长气。狼疮因病理复杂多年没有新药上市，多个新机理药物在晚期临床失败。但今年8月阿斯列康的一型IFN受体抗体anifrolumab在一个系统性狼疮三期临床达到一级终点，而罗氏的CD20抗体Gazyva在一个叫做NOBILITY二期临床显示高于安慰剂22%的应答率区分。所以虽然这个疾病急需新药，但也不是没有竞争。Voclosporin峰值销售预计6.5亿美元，几乎全部来自LN这个适应症。
环孢素是化学诱导相邻的早期化合物之一，现在这个现象被用于药物发现的多个领域，从PROTAC到CAR-T疗法的刹车装置。环孢素主要用于器官移植的免疫抑制，但也是艾尔建重磅干眼药物Restasis的活性成分。早在80年代初环孢素就开始用于LN的临床试验，虽然看到一些积极结果，但在双盲、对照试验中没有比安慰剂或其它对照更有效，这些免疫抑制药物长期使用的安全性也是未知数。Voclosporin是环孢素的一个简单衍生物，只在侧链加了一个乙烯基。2016年虽然在一个二期试验达到疗效一级终点，但量效曲线反常、低剂量组疗效高于高剂量组。而且疗效较好的低剂量组死了10个病人，高剂量组也死了两个病人，而安慰剂组只有一人死亡。所以今天这个试验没有出现安全性问题是个非常重要的结果。
Voclosporin这个乙烯基增加了多少活性难以界定，环孢素如果用这个试验设计很可能疗效类似，只不过专利已过期没人愿意再投资开发新的适应症。很多药物的功能不能在专利保护期内完全搞清楚，令简单换代产品有了用武之地。Gazyva的打法类似，这是罗氏一代产品CD20嵌合抗体Rituxan的换代产品，另一个CD20换代产品Ocrevus则成为首款治疗原发进展性（PPMS）硬化症的药物。Me-too药物通常被认为是个回报较低的投资模式，但对于机理复杂的药物因为专利期内适应症开发不全、后来产品即使没有什么真正优势也可以凭借落后的优势（虽然起跑落后但专利更晚到期）进入新适应症。当然Voclosporin是90年代设计合成的化合物，现在专利估计也得靠剂型、剂量之类的保护。除了上面提到的几个例子，King Pharmaceuticals把自己的第n个上市ACE抑制剂Altace凭借心脏保护这个低风险适应症做成ACEi市场一路主要诸侯也是个经典战役。
