医药网11月4日讯 治疗阿尔茨海默病有了国产新药。11月2日，国家药品监督管理局宣布已有条件批准治疗阿尔茨海默病新药甘露特钠胶囊（商品名“九期一”）的上市申请。
这款中国原创、国际首个靶向脑-肠轴的阿尔茨海默病治疗新药，可明显改善轻度至中度阿尔茨海默病患者认知功能。“九期一”的上市，填补了全球阿尔茨海默病治疗领域17年无新药上市的空白。
国家药监局表示，该药是以海洋褐藻提取物为原料，制备获得的低分子酸性寡糖化合物，是我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药，获得国家重大新药创制科技重大专项支持。阿尔茨海默病发病机制十分复杂，病程时间长，治愈难度大，该药的上市将为患者提供新的用药选择。
国家药监局要求申请人上市后继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究，完善分析方法，按时提交有关试验数据。
记者了解到，自1997年启动研究到获批上市，“九期一”的问世前后长达22年。
据中国科学院上海药物研究所官网消息，“九期一”由中国海洋大学、中国科学院上海药物研究所与上海绿谷制药有限公司接续努力，历时22年，研发成功。
上海市药监局介绍，该药的获批上市，填补了过去17年阿尔茨海默病治疗领域无新药上市的空白，为广大饱受阿尔茨海默病困扰的患者带来“福音”。
11月3日，上海市政府举行重大成果新闻发布会透露，“九期一”将于11月7日投产第一批，预计12月底投放至全国。生产企业正在筹建新工厂，建成后可满足每年200万患者用药量的生产、销售。
释疑1：新药效果如何？
临床试验表明可改善患者认知功能障碍
因严重影响认知功能，阿尔茨海默病也被称为“脑海中的橡皮擦”。自1906年发现至今，一百多年来阿尔茨海默病的发病机制和治疗依然是世界难题。
全球各大制药公司在过去的20多年里，相继投入数千亿美元研发新药物，320余个进入临床研究的药物已宣告失败。
“九期一”3期临床主要牵头研究者、上海交通大学医学院附属精神卫生中心肖世富教授指出，阿尔茨海默病目前的药物治疗还是对症治疗，且可供选用的药物不多，不能延缓或阻止病程进展。
“九期一”的1、2、3期临床试验研究共有1199例受试者参加。其中3期临床试验由上海交通大学医学院附属精神卫生中心和北京协和医院牵头组织的全国34家三级甲等医院开展，共完成了818例受试者的服药观察。
在为期36周的多中心、随机双盲临床3期试验中，“九期一”能够明显改善轻、中度阿尔茨海默病患者的认知功能障碍。与安慰剂组相比，主要疗效指标认知功能改善显著。“九期一”对患者的认知功能具有起效快、呈持续稳健改善的特点，且安全性好，不良事件发生率与安慰剂组相当。
释疑2：新药作用机制是什么？
通过重塑肠道菌群平衡改善认知功能障碍
近年来，肠道微生物与疾病的研究成为生命科学领域的热门话题。
中国科学技术大学教授朱书指出，目前，肠道菌群紊乱与一系列神经系统疾病包括自闭症、抑郁症、帕金森症、阿尔茨海默病等的关联性越来越清晰。因此，针对这些神经系统疾病，研究人员的目光已逐步从靶向中枢神经系统转移到靶向肠道微生物或者肠道免疫特征的研究上。
今年9月6日，“九期一”研究团队曾在学术期刊《细胞研究》（Cell Research）发表论文，披露研究过程。研究团队首先确认了在阿尔茨海默病进程中肠道菌群的改变与脑内侵润的免疫细胞具有相关性，并验证了“九期一”对阿尔茨海默病转基因小鼠认知功能障碍的改善作用。
研究发现，在阿尔茨海默病进程中，伴随Aβ的沉积以及Tau蛋白的磷酸化的发生，肠道菌群的组成发生变化，继而导致代谢产物异常，异常的代谢产物刺激外周免疫炎症，促使炎性免疫细胞Th1向大脑侵润，引起脑内M1型小胶质细胞的活化，导致阿尔茨海默病相关神经炎症的发生，最终导致认知功能障碍。
该药主要发明人、中国科学院上海药物研究所研究员耿美玉介绍，“九期一”通过重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，减少外周及中枢炎症，降低β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化，从而改善认知功能障碍。
释疑3：为何是有条件批准上市？
一项试验正式报告尚未提交 但试验已完成
国家药监局批复上写的是“有条件批准”上市。11月3日的新闻发布会上，有记者问，这是社会非常急需的药，有条件批准上市是不是有些工作还在进行当中？
耿美玉介绍，有条件审批是因为在新药申报资料中，关于大鼠长期致癌性试验正式报告没有提交，但是试验已经完成，统计结果也已全部完成。常规来讲，一个药物所有资料全部正式报告完成之后才可以提交并发新药证书，但是国家药监局考虑到阿尔茨海默病患者需求量非常大，并且特别是基于现在已经完成的大鼠致癌试验结果，表明这个药物与致癌性没有任何相关性，所以允许我们先上市，同时3个月内把资料补交上去。
她说，新药研究是一个长期过程，需要在更多患者当中得到验证，现在基础研究是冰山一角。接下来会按照国家药监局的要求，做新药上市后再评价及真实世界的研究，现在绿谷制药正在积极推进国际三期多中心研究，目前美国FDA和欧洲EMA都完成了第一次预答辩的沟通工作。
■ 研发故事
“九期一”主要发明人耿美玉：不是头痛医头脚痛医脚
自发现阿尔茨海默病100多年来，全球用于临床治疗的药物临床获益不明显。
1997年从海藻中提取到寡糖
“其他药物是靶向单一靶点，我们走了一条完全不同的道路，运用‘整体观’，而不是头痛医头脚痛医脚。”“九期一”主要发明人、中科院上海药物研究所研究员耿美玉用了一张大象的图片来说明这个“整体观”。
创新，就是要做从0到1的突破。与国际上将治疗靶点聚焦在β淀粉样蛋白、Tau蛋白不同，耿美玉团队揭示了“九期一”靶向脑-肠轴的抗阿尔茨海默病发病的全新机制。“九期一”是一种从海藻中提取的寡糖药物，可通过抑制β淀粉样蛋白聚集、调节肠道菌群失衡、降低神经炎症等多靶特性，发挥其抗阿尔茨海默病作用。
糖，是构成生命的重要物质，但糖在科学研究中一直被忽略。一开始，人们以为糖只是能量物质，后来发现是结构物质，再后来发现是重要的信息物质，它对于一些复杂疾病的发生发展起了重要作用。不仅精子卵子的活动离不开糖，人的机体免疫也离不开糖，许多肿瘤病人也被发现了糖链异常。与此同时，糖类的结构非常复杂，四个糖分子可以组成3万多个不同序列，因而给做药带来很大困难。
“自1997年我们从海藻中提取到了这种寡糖，建立了第一个实验室后，‘九期一’的作用机制到底是什么？我们一直被专家质疑。”耿美玉说。别人都在做小分子药物，而用糖类药物来治疗老年痴呆，不管是结构确定、质量控制、制备工艺，还是模型建立、评价体系、体内代谢过程研究等，从未有过先例。
2006年7月，新药获得中国药物临床试验批件；2007年12月，在中国启动一期临床研究；2009年12月，绿谷制药获得“九期一”全球开发许可权；2013年8月，“九期一”完成二期临床研究；2014年，绿谷制药与艾昆纬（原昆泰）合作，汇集上海市精神卫生中心、北京协和医院等全国34家三甲医院的具备从事国际多中心抗AD药物研究经验的临床研究人员，启动临床三期研究。
报送实验数据资料多达179箱
2018年7月，完成临床三期研究。为期36周的3期临床研究结果表明，“九期一”可明显改善轻、中度阿尔茨海默病患者认知功能障碍，与安慰剂组相比，主要疗效指标认知功能改善显著，认知功能量表评分改善2.54分，从治疗第4周起，“九期一”即出现显著疗效，且持续稳健地改善。
2018年10月，在中国递交新药上市及生产注册申请。三期临床结果在第11届国际AD临床研究大会（CTAD）首次披露。11月，新药上市注册申请获得国家药品监督管理局受理；2019年10月，“九期一”作用机制研究成果在《细胞研究》（Cell Research）上以封面文章的形式发表。
“我们最终要用规范严谨的临床试验数据来说话。”耿美玉介绍，他们报给国家药品监督管理局的实验数据资料多达179箱、53万页字。
耿美玉联合团队研究发现，在阿尔茨海默病的进程中，肠道菌群紊乱可诱发脑内神经炎症，导致认知障碍。
近年来，人们对胃肠道菌群的认知逐渐加深。目前研究证实，肠道菌群失衡与自闭症、抑郁症、帕金森症、阿尔茨海默病等疾病都有着密切联系。
GV-971Ⅲ期临床研究结果是继胆碱酯酶抑制剂上市10多年以来，最接近成功的抗阿尔茨海默病药物。
——第11届国际阿尔茨海默病临床研究会议科学委员会委员雷切尔·申德勒曾
GV-971以其独特的作用机理和令人鼓舞的认知功能改善能力，将有望为阿尔茨海默病患者提供多元化的治疗选择。期待开展更多对该药的临床研究，进一步在临床病人中验证其多靶作用机制。
——美国班纳阿尔茨海默病研究所执行所长埃里克·雷曼
可持续稳定地改善患者认知功能，为阿尔茨海默病治疗提供了全新方案。期待今后能够在全球多地开展GV-971临床试验，尽早造福全球患者。
——美国克利夫兰诊所教授杰弗里·卡明
