目前全球有上亿人罹患年龄相关性黄斑变性（Age-Related Macular Degeneration ，AMD）。过去该疾病缺乏有效的治疗，患者只能在失去中心视觉后渐渐失明。可怕的是AMD患者逐年增加，估计占到65岁以上人群的11%。该病所导致的全球失盲率达8.7%。2006年雷珠单抗的出现，改变了这类疾病的几乎无药可治的状况，但仍存在巨大未满足的临床需求。为了抢占这个未来预计达3亿患者、年销售额达数百亿美元的市场，国内外药企纷纷进入这一蓝海领域。最近爱尔康的Brolucizumab获批上市，更将这一领域的研发推向高潮。
本文概述了AMD药物的研发情况，对已上市和在研药物进行了梳理，总结公司布局、靶点分布及药物技术，以展望这一领域未来的研发和市场趋势。
1. 需求紧迫，未来全球患者将达3亿人，国内患者将超4000万人
AMD是视网膜疾病发病率最高的类型，也国内外视网膜药物一般先获批的视网膜适应症。AMD与年龄密切相关，主要发生在45岁以上人群，随着电子产品使用增加，出现年轻化趋势。AMD的主要病变部位是视网膜的黄斑区。黄斑区是视觉最敏感的部分，发生退行性病变后，对精细视觉、色觉都有明显影响，严重影响中心视力。与正常人的视觉图像相比，患者中心视觉画面是缺失的。黄斑变性是一种多因素相关的疾病，相关机制还处于探索中。目前已有的推测因素包括黄斑区长期慢性光损害、遗传、代谢、慢性炎症和免疫反应等，在遗传方面，目前已确定了超50个相关遗传位点，包括CFH、ARMS2等。
AMD在临床上主要分为两大类：干性(萎缩性)和湿性(新生血管型或渗出性)。其中干性AMD以脉络膜下玻璃膜疣沉积和地图状萎缩形成为主要特点，眼底还没有新生血管、也没有出血等，只是黄斑区出现了黄色点状沉着物，这一阶段可以进行干预治疗，视力可恢复。干性AMD约占所有AMD的80-90%，但干性可能转化为湿性。湿性AMD则以脉络膜新生血管为突出特征，已经有出血、渗出、水肿等形成，是AMD导致失盲的主要原因，占AMD致盲病例的80-90%。wAMD也是现有抗血管药物的主要治疗方向。根据AMD发展阶段的不同，又分为早、中、晚期，其中早期一般无明显症状，中期AMD贡献了现有市场的大部分份额，晚期视力难以恢复。
AMD现已成为继青光眼、白内障之后全球第三致盲因素，所导致的失盲率高达8.7%，已成为工业化国家视力不足的主要原因，也是60岁以上人群失明的主要原因。根据2014年《Lancet》发表的研究显示，2014年AMD全球患者超1.7亿，总患病率为8.69%。据2018年《Lancet》预测，随着老年人口和糖尿病患者的增长，2020年全球AMD患者将达到2亿，2040年将增长至3亿。
中国人口的老龄化程度正在加速加深，未来AMD患者人数将高速增长。2018年全国人口13.95亿，65岁以上占比11.9%，从2014年开始区间增幅高达21.1%。现中国尚无普查性的AMD患病率调查，如果按照2014年《Lancet》中所有AMD中对北京的调研数据1.69%（72/4367）和2017年统计局人口抽样调查中40岁以上人口约占47.9%计算，中国现有AMD患者保守估计已超1100万，其中湿性AMD患者数超170万。根据公开数据显示，至2025年中国60岁以上老年人约有3亿之众，而按照2012年上海北新泾街道对老年人AMD的调研数据显示，60岁以上人口患病率为13.39%，湿性AMD约占13.4%。按此计算，至2025年中国AMD患者数将远超4000万，其中湿性AMD约为538万。
2. 市场快速增长，抗VEGF药物已成主力军
2018年全球眼科药物市场为303亿美元，按4.5%的CAGR（Compound Annual Growth Rate，复合增长率）增长，至2026年市场规模有望超430亿美元。2018年眼科领域视网膜疾病的市场份额最大，且未来有望以7.6%的CAGR增长，这主要依赖于患者人群较多AMD细分市场的增长。AMD市场2018年60亿美元，与2017年相比增幅明显。这主要因为2017年雷珠单抗和康柏西普纳入医保，渗透率提高，2018年市场得到放量，且阿柏西普于2018年初在中国获批上市所致。未来AMD市场有望以7.8%的CAGR增长，在2023年达到112亿美元。
来源：公开资料整理
如今抗VEGF类药物已成眼科市场的主力军，2018年占整个眼科领域市场份额约为31.67%。这些药物包括阿柏西普、康柏西普和雷珠单抗以及原用于治疗癌症的贝伐珠单抗。人口老龄化、电子产品使用以及糖尿病患者的增加是市场增长的主要驱动因素。尤其是中国，因可支配收入的增加和眼睛保护意识的提高，市场增长带动最为明显。
3. 现有治疗方法—多方首推，VEGF药物已成一线疗法
AMD现有治疗的首要目标是逆转或最大限度地减少患者视功能的丧失，以及提高视功能。目前，AMD的治疗方法包括抗氧化维生素和矿物质补充物、光动力疗法（PDT）、激光光凝术和玻璃体腔内注射抗VEGF药物。治疗的选择取决于病变的不同类型和不同阶段。现有治疗手段优劣势具体见下表所示。
来源：根据参考文献及公开资料整理
在VEGF抑制剂出现之前，临床上用于治疗wAMD的主要手段为通过激光疗法破坏已形成的CNV。自2004年第一个用于AMD的VEGF抑制剂Pegaptanib上市，新生血管性AMD治疗已取得快速进展。美国眼科协会（AAO）明确指明贝伐珠单抗、阿柏西普和雷珠单抗为黄斑部CNV的一线治疗药物，激光治疗可用于中心外凹型CNV患者的治疗，PDT可用于中心凹下型CNV患者的治疗。2018年四川大学华西医院的牟佳等对AAO的指南以及欧洲视网膜专家协会（EURETINA）2014年AMD诊疗指南做了比较分析，提出了AMD的诊疗策略，值得大家参考。
英国NICE（NationalInstitute for Health and Care Excellence）2018年版AMD指南与AAO的要求略有不同，建议VEGF药物用于晚期wAMD治疗，且提示不同VEGFA药物疗效和安全性没有明显区别。指南提到因雷珠单抗厂家愿意提供折扣所以指定为一线首选药物，其次为阿柏西普，不建议将哌加他尼钠用于治疗wAMD。贝伐珠单抗因为指南公布时针对wAMD的适应症尚未获批，因此NICE提到在英国贝伐珠单抗是非许可药物。
中国现尚无明确的AMD指南，根据2018年CDE颁布的《年龄相关性黄斑变性治疗药物临床研究技术指导原则》显示，目前随着抗VEGF药物的上市，PDT治疗也已不是首选治疗方法，抗VEGF药物成为临床一线治疗新生血管性AMD的手段。因此，国产康柏西普及进口雷珠单抗和阿柏西普，均属于新生血管性AMD的一线治疗手段。
