2019年8月12日，国家药监局药品审评中心(CDE)官网显示，全球首款CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法Kymriah的临床试验申请已获承办受理（受理号：JXSL1900067），小编在屏幕前热（lao）泪（lei）盈（zong）眶（heng）。忆往昔，2017年两款CAR-T疗法（Kymriah与Yescarta）在美国先后上市引发的刷屏热潮仍历历在目。作为癌症免疫疗法的关键成员，这类“活的药物”在对抗恶性血液学肿瘤方面取得了惊人的疗效。然而，更令人兴奋的是，CAR-T疗法或许还有治愈艾滋病的潜能。
2019年8月7日，来自匹兹堡大学、爱因斯坦医学院以及Lentigen生物技术公司的研究人员在顶级医学期刊“Science Translational Medicine”上合作发表了一篇论文，介绍一种携带被称为“duoCAR”双分子CAR结构的CAR-T细胞，这种细胞在人源化小鼠模型中有效杀死传统抗逆转录药物无法识别的感染HIV的免疫细胞。
用于治疗癌症的CAR-T细胞采用传统的monoCAR单分子设计，而duoCAR可识别HIV表面蛋白gp120的2种不同位点。为找到最佳方案，本研究同时设计了单、双和三特异性抗HIV的CAR，靶向HIV包膜糖蛋白(envelope glycoprotein,Env)三聚体上的3个特定结构域：CD4的高度保守结合位点gp120(mD1.22)、gp120共受体结合位点(m36.4)和靠近膜近端外部区域的gp41结合位点(C46肽)。在体外mD1.22和m36.4结构域形成一个多价、双特异性的可溶性抗体duoCAR，与野生型CD4相比对gp120的特异性和亲和力更强，从而可以协同中和多种HIV病毒株。C46肽以锚定膜蛋白的形式在T细胞表达，并通过阻止T细胞与HIV融合抑制感染。
研究团队将编码由2个CAR分子构成的duoCAR通过基于慢病毒载体(lentivirus，LV)转染至CD8+T细胞和CD4+T细胞，希望工程化后的CD8+T细胞可以特异性识别并高效消除被HIV感染的细胞，并同时保护CD4 CAR-T细胞不受HIV感染。
多特异性抗HIV的duoCAR在T细胞上高效表达，并以多种方式作用，比如释放形成孔的蛋白质和酶，破坏艾滋病病毒感染的细胞。随后在体外的细胞实验中，duoCAR-T能对表达HIV糖蛋白的细胞产生细胞毒性作用，并能杀死对广泛中和抗体有抗性的被HIV感染细胞。
接下来，研究团队将这种duoCAR-T细胞和已经感染艾滋病病毒的人类细胞一起注射到人源化免疫系统模型小鼠的脾 脏中。
一周后，6只实验小鼠的脾 脏中有5只完全检测不到艾滋病病毒的DNA，且艾滋病病毒DNA水平平均下降了97.5%，显著优于其他两种monoCAR-T细胞42％和61％的抑制率。
在小鼠实验中测试了其他40多种基于HIV的慢病毒载体后，研究人员确定最佳方案是含有2种CAR分子——mD1.22-CAR和m36.4-CAR的duoCAR。该方案在实验室中消除了高达99％的被11种不同HIV病毒株感染的免疫细胞，并且duoCAR-T细胞比monoCAR-T细胞能更有效抑制对广泛中和抗体耐药的HIV感染。
此外，小鼠实验研究证实，新型duoCAR-T细胞对HIV表现出高度抗性，并持续30天长期抑制HIV的感染，而对照小鼠的CD4 CAR-T细胞几乎完全被病毒耗尽。研究人员认为，duoCAR-T细胞有长期抑制HIV的能力。
免疫病毒学家Harris Goldstein谈到，duoCAR-T细胞有望克服一直未解决的问题：病毒可以轻易改变其表面蛋白从而避免被工程化的杀伤细胞识别。通过同时与这种蛋白质上的多个区域结合，duoCAR-T“使得HIV更难以逃逸”。干细胞学家Hans-Peter Kiem也认为：“这种方法很有前途，并且似乎比过去尝试的方法都更有效。”
然而，需要指出的是，在小鼠或试管实验中结果喜人并不代表duoCAR-T在人体试验中一定起效。目前大部分临床试验中使用的CAR-T细胞来自患者自体的T细胞，患者肿瘤负荷过重、淋巴细胞质量不佳或数量过少导致T细胞采样不理想，无法获得一定数量的CAR-T细胞。同时，不能忽视的是CAR-T细胞疗法的危险性。CAR-T疗法中需先杀死部分天然T细胞，为新的移植物制造空间，这对免疫系统的压力很大甚至会破坏器官。
其实早在CAR-T应用于癌症治疗前，这类工程T细胞就曾在艾滋病毒感染者中测试过却以失败告终。最先测试针对HIV的CAR-T细胞的临床医师Steven Deeks表示，如今CAR-T细胞在抗癌方面取得了巨大进步，这些成功经验或许可帮助CAR-T重新应用回HIV治疗中。
这项新研究的通讯作者Dropuli?认为，多特异性抗HIV的duoCAR-T细胞可能是治疗HIV-1感染患者的有效方法，未来将duoCAR-T细胞与其他药物或者可刺激潜伏感染细胞释放病毒的“shock and kill”相结合或许会为最终治愈艾滋病带来希望。
据悉，基于该研究的临床试验将于2020年初在加州大学旧金山分校和爱因斯坦医学院雅可比医疗中心启动。研究将招募用抗逆转录病毒 药物控制感染的人，停止服药后，调查输注的CAR-T细胞是否可以抑制HIV。尽管相较于无路可退的的癌症患者，对于抗逆转录病毒疗效良好的感染者而言，CAR-T这一选择风险过大，但好在，若CAR-T有效，患者可能会长时间甚至永久停止服用抗逆转录病毒 药物，即便无效，患者依然可以重新服药。”Deeks坚信会找到愿意为之“赌一把”的人。
