人类卵子健康与否是人类正常繁衍的基础，关系到妊娠能否建立、未来胎儿的成长是否健康。但是并非所有的女性都拥有健康的卵子，随着不孕不育医学研究的深入，卵子异常的原因被逐步发现。
近日，《科学》杂志子刊《科学转化医学》在线发表了复旦大学生命科学学院、遗传工程国家重点实验室桑庆副研究员和王磊教授团队联合上海交通大学医学院附属第九人民医院生殖中心匡延平教授团队的最新研究成果。他们首次发现了一种新型的人类遗传病，并将其命名为“卵子死亡”，同时也揭秘了“卵子死亡”的原因。这一重大发现为未来治愈女性“卵子死亡”疾病奠定了基础。
卵子死亡是新的孟德尔遗传病
孟德尔遗传病又称单基因病，是由一对等位基因控制的疾病或病理性状，人体中只要单个基因发生突变就足以发病的一类遗传性疾病。由于位于不同染色体上的致病基因，其遗传方式不同，而染色体有常染色体和性染色体之分，基因也有显性基因与隐性基因之别，所以可将单基因病分为常染色体显性遗传病、常染色体隐性遗传病、X伴性显性遗传病、X伴性隐性遗传病、Y伴性遗传病5种。
“‘卵子死亡’属于常染色体显性遗传病，其致病突变来自于女性患者的父亲。”王磊告诉科技日报记者。他们在研究过程中发现，某些患者在做试管婴儿过程中，将卵子取出体外放置一段时间或受精后一段时间，卵子均出现发黑、萎缩、退化的现象，尤其是当此类独特情况还在患者一些直系亲属身上体现时，他们则着手向家族遗传的方向上开始研究。
Pannexin（PANX）家族是形成细胞之间连接的重要离子通道，它们控制的信号通路在细胞正常生理作用中发挥着关键作用。PANX1在2003年被复制, 随后的十余年间，大量研究报道其与炎症、感染、局部缺血等生理病理学过程有关，但未有关于PANX1突变引起人类疾病的报道。
此次，经过三年多的联合攻关，研究团队发现了“卵子死亡”原因是PANX1存在不同的突变，并通过鼠模型、细胞模型等多个角度、多种方法，找到了致病机制，确认“卵子死亡”是一种全新的孟德尔遗传病，也是PANX家族成员异常的首个离子通道疾病。
为了验证其结果，研究团队根据4位“卵子死亡”病患的基因特点，制作了4个点突变的鼠模型，试图重现人的疾病状况。但是，刚开始的实验是失败的，因为鼠模型可以正常怀孕。研究人员却意外发现，此基因的表达在人卵中显著高于鼠卵，随即进一步制作了相应基因的过表达鼠模型。最终重现出了“卵子死亡”的表型。
探寻“卵子死亡”疾病的治疗路径
这是否意味着携带“突变基因”男性的下一代一定会患病呢？王磊强调，因为这是常染色体的显性遗传病，所以后代中有50%可能性携带这个突变基因，但是只有携带突变基因的女性会发病，对男性没有影响。
王磊表示，由于团队研究是在生殖领域的系列研究，“卵子死亡”只是基因突变的其中一种情况，在前几年的时候也发现了一些其他的基因突变，其中包括2种新孟德尔遗传病、5个新致病基因。所以，目前只能为一部分患者解释“不孕”症结。
从“卵子死亡”女性的角度上来说，找到了症结就要“对症下药”。由于男性的突变基因是造成下一代女性“卵子死亡”的原因。因此，从突变基因入手，王磊团队在后续的研究中打算利用鼠模型来找出是否有逆转疾病的办法，目前的计划中有利用小分子靶向药物等方法。王磊表示：“这一实验可能会为将来的治疗奠定一定基础。”
但他也告诉记者，由于不孕不育这个领域的遗传学研究起步比较晚，尤其在卵子这方面，因此，在他们的研究规划中，第一步是发现致病基因；第二步是治疗方法的探索。目前他们正在这两方面开展研究工作，希望未来能有所突破。
近年来，研究团队持续关注人类早期生殖异常的遗传学基础，开展了一系列研究，揭示了人类卵子及早期胚胎发育中隐藏着大量前所未知的新基因。不可否认的是，此次研究的发现对人类遗传学领域及生殖医学领域有积极的意义，发现了一种新的人类遗传病，也为相关患者的遗传咨询及实现辅助生殖中的精准医学实践奠定了基础。
