日前，美国乔治城大学医学中心Charbel Moussa领导的一个研究小组宣布，将诺华公司的血液肿瘤药物Tasigna（nilotinib，尼洛替尼）用于帕金森病的治疗研究，并在临床前小鼠研究和小部分患者中获得了积极的试验结果。现在，他们已经进一步了解了nilotinib是如何在帕金森氏症患者中发挥疗效的。
目前，75名帕金森病患者参与的二期研究药理学分析显示，nilotinib可以降低作为该疾病标志的毒性α-突触核蛋白团块的水平，蛋白团块的较少会增加患者大脑中多巴胺的水平。乔治城大学团队在《药理学研究与展望》期刊上发表了他们的研究结果。
Nilotinib是一种小分子选择性Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，基于Abl-imatinib复合物的结构开发，以解决伊马替尼不耐受和耐药性问题，比伊马替尼在抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶活性和Bcr-Abl表达细胞增殖方面的效力高10-30倍。由诺华公司开发，被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗伊马替尼耐药慢性髓细胞性白血病，每天两次、推荐剂量为400毫克。在帕金森氏症的研究中，乔治敦大学的研究人员发现，这种药物以较低剂量的方式可以改善帕金森氏症的生物标志物。
Moussa团队在2013年首次发现了nilotinib抗神经变性的治疗潜能，他们测试了该药物对于过量表达α-突触核蛋白的小鼠的治疗效果。当蛋白质以错误的方式折叠时，蛋白团块可以阻止大脑从小储存囊泡释放多巴胺等神经递质。多巴胺丢失可导致运动功能出现症状，也就是帕金森氏病中常见的协调功能受损。
在小鼠试验中，nilotinib显示出可以帮助清除α-突触核蛋白的有害积累并改善运动后。Moussa及其同事进行了一项针对12名患者的小型试验，包括针对晚期帕金森氏症或路易体痴呆症的治疗效果。12位患者作为受试者，每天服用nilotinib150-300毫克（该剂量是治疗白血病的安全剂量）。共有11位患者坚持服用6个月疗程，其中有10位的病情得到显著改善。对经过nilotinib治疗6个月的患者进行CSF标志物检查发现，其α-突触核蛋白、β-淀粉样蛋白40/42和多巴胺显著增加，而Tau蛋白和P-Tau蛋白含量下降。脊髓液中的Tau蛋白、P-Tau蛋白、α-突触核蛋白、β-淀粉样蛋白的变化表明大脑中的毒蛋白清除。研究人员称，用于治疗神经类衰退疾病的nilotinib剂量远远低于癌症治疗的剂量，所以耐药性良好，且没有严重的副作用。患者服用该药会促进多巴胺分泌增加；停止治疗后，患者认知和运动机能减弱。此外，研究人员发现，该药物可以穿透血脑屏障，且效果优于多巴胺药物。
根据《帕金森病杂志》2016年的一份报告，观察到nilotinib对于运动功能和认知结果的治疗改善，且帕金森病和痴呆症患者初期接受该药物治疗，疗效会更显著。参与临床治疗的患者中，有1位患者治疗前一直坐着轮椅，治疗后能够自主走路；有3位患者能够说话、正常表达，改善了病患生活质量。但也有学者警告称，此次试验的样本量过小且缺乏对照组，因此无法排除安慰剂效应的影响。
随后，乔治敦大学与Michael J. Fox基金会和其他的研究人员合作，启动了更大规模的二期临床试验。虽然此次试验的主要目标是确定nilotinib的用药安全性，但研究人员还调查了患者的脑脊液中的帕金森氏生物标记物的情况。他们测量了患者脑脊液中3,4-二羟基苯乙 酸（DOPAC）和高香草酸（HVA）的水平。这些分子是在多巴胺代谢时产生的，可以表明患者大脑产生了多巴胺的含量。此次2期临床试验将患者分为五组，分别接受150mg、200mg、300mg或400mg的nilotinib以及安慰剂治疗。试验结果显示，治疗组患者体内的DOPAC和HVA水平高于对照组。
（A）与安慰剂和其他所有组相比，200mg尼罗替尼组（n = 15）中CSF DOPAC的浓度显著增加；（B）CSF HVA趋向于增加；（C）CSF DOPAC水平随时间的探索性评估显示，与安慰剂和所有其他治疗相比，DOPAC在1小时时增加；（D）并在2小时达到显著高水平；在尼罗替尼给药后3小时（E）和4小时（F），DOPAC水平未改变。在所有时间点（G-J），HVA的浓度没有变化。
Moussa在一份声明中表示， “当患者使用nilotinib时，我们观察到患者体内DOPAC和HVA水平迅速上升，这是令人兴奋的结果，因为这种对帕金森症的潜在治疗可以增加患者自身多巴胺的使用，而不是直接注入多巴胺类药物进入人体。”
此外，该团队发现200mg的nilotinib是提升DOPAC和HVA的最佳剂量，该剂量也可以显著增加中枢神经系统中TREM-2的水平。由于TREM2在大脑中的抗炎作用，一些学者认为它可能对于神经退行性疾病中错误折叠的α-突触核蛋白和其他有害斑块有一定的改善作用。
此次2期试验的首席研究员、该论文的第一作者Fernando Pagan表示，目前如何将其转化为临床结果还有待观察，根据ClinicalTrials.gov网站的信息显示，该试验预计将在2020年中完成。
