Precigen作为Intrexon的全资子公司，自今年10月与Ziopharm签订新的许可协议后，于昨日宣布：FDA已经批准了其PRGN-3006研究性新药（IND）申请。PRGN-3006 UltraCAR-T是一种自体嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，用于治疗复发或难治性急性髓性白血病（AML）和高风险骨髓增生异常综合征（MDS）。
PRGN-3006 UltraCAR-T是一种多基因CAR-T细胞疗法，利用睡美人平台（SB系统）共表达嵌合抗原受体、膜结合白介素-15（mbIL15）以及针对复发或难治性AML和更高风险MDS的控制开关。这一项人体1期临床剂量递增研究将评估PRGN-3006 UltraCAR-T的安全性和最大耐受剂量，将与Moffitt癌症中心合作进行。
正如上周关于Ziopharm的文章中介绍的，基于SB系统，可将CAR-T细胞的制造时间从几周缩短至两天。更多详细内容可见以下推荐阅读。
基于此的Precigen的UltraCAR-T平台的关键优点可概括如下：
1.使用多基因载体进行非病毒基因转移，以表达多种效应基因进而有更好的肿瘤靶向的特异性以及控制性，而且消除了对病毒载体的需要。
2.mbIL15的共表达，可增强UltraCAR-T细胞免疫激活的特异性和持久性，有助于解决T细胞衰竭的问题，这也是当前CAR-T疗法的常见问题。
3.控制开关实现对T细胞的控制，改善潜在的安全性。
4.使用专有的非病毒基因转移技术可快速制造UltraCAR-T细胞，无需离体增殖，从而大大缩短了患者的等待时间。
Precigen总裁Helen Sabzevari博士表示，“FDA对于UltraCAR-T的IND许可是患者和Precigen达到的另一个重要的里程碑。我们致力于尽可能快速有效地开发PRGN-3006 UltraCAR-T，目的是为这些患者提供有效的治疗选择。”
关于急性髓性白血病（AML）
在2018年，美国将诊断出近2万例AML新病例，主要是成人。 AML是成人中最常见的白血病类型之一。 AML在45岁之前并不常见，平均诊断年龄约为68。AML患者的预后较差，平均5年生存率约为25％，5年生存率低于5％的老年AML患者（≥65岁）的中位生存期很短，从65岁到74岁的患者为3.5个月，对于≥85岁的患者为1.4个月。
关于骨髓增生异常综合征（MDS）
MDS是70年代成人中常见的骨髓疾病。目前尚不清楚美国的发病率，但估计每年的发病率为10,000以上。使用国际预后评分系统（IPSS-R），MDS患者中，高IPSS-R风险组的中位生存期不到一年，低ipsS-R风险组则超过8年。
细胞和基因治疗基于非病毒载体
技术或将成为新趋势
1.细胞和基因治疗的病毒载体制造面临紧缺
目前，超过一半（约59％）正在开发的候选基因疗法使用病毒载体，而只有13％通过非病毒载体（如质粒）递送。另外管线中也有28％的载体类型无法确定，因为没有公开。
病毒载体的制造过程复杂、成本昂贵且受到严格控制。监管上，在临床试验的早期阶段难以符合cGMP（Current Good Manufacture Practices）的所有方面。此外，缺乏用于评估载体效力和安全性的标准分析方法。运输上，病毒需要在远低于保存大多数生物制剂的温度下冷冻保存。
可以说，载体的供应成为生产制造环节的关键挑战，并且可能是细胞和基因治疗领域中最大限制因素之一。
2. 基于转座子技术的非病毒载体
本文提到的SB转座子是其一，还有PB转座子，可以克服瞬时表达的问题，具有固有的稳定表达整合入核基因的能力。
piggyBac转座子最初于1983年在飞蛾中发现，但直到2005年才被成功用于哺乳动物细胞的基因操作。像其他转座子一样，piggyBac有两个组件：一个转座子和一个转座酶。对于这种技术最重要的是，转座酶能够以完全无缝的方式切除转座子，不留下任何序列或突变。此外，piggyBac具有很高的载货能力（超过200 kb已被证明）。
piggyBac转座子系统已成功用于人类T细胞的基因修饰。在人类T细胞中，整合位点定位显示piggyBac不优先整合到或接近知已的原癌基因。使用piggyBac转座子修饰以表达靶向CD19抗原的嵌合抗原受体的人T细胞能有效地杀死表达CD19的人淋巴瘤细胞，证明了piggyBac修饰的T细胞的功能活性。
非病毒载体CAR-T是否会成为新的潮流和趋势，我们拭目以待！
