近日，5部门联合印发中国第一批罕见病目录，共收载包括血友病在内的121个病种。罕见病目录的发布以及相关促进罕见病药物研发和审批政策的实施，无疑将推动国内罕见病药物的开发进程。
血友病是一种患病基因位于X染色体上的遗传性凝血功能障碍出血性疾病，排除约三分之一的自发突变或基因改变，男性为主要患病者，女性多为“携带者”。血友病的共同特征是活性凝血酶生成障碍，凝血时间延长，终生具有轻微创伤后出血倾向，重症患者没有明显外伤也可发生“自发性”出血。根据因子缺乏种类，血友病主要分为A、B和C等三种类型，较常见的血友病类型为A和B型。
虽然位列罕见病目录，相对于“无人问津”的其他罕见病，血友病的临床研究药物相对多了一些，仅5月份就有多个临床研究项目发布进展通告。
Spark Therapeutics
5月22日，致力于挑战遗传疾病的基因治疗公司Spark Therapeutics与其合作伙伴辉瑞制药公布了累计随访超过18个患者年（5至121周）的临床血友病治疗药物SPK-9001临床 1/2研究结果，15名重度或中度重度（FIX：C≤2％）B型血友病患者，已经停止常规输注因子IX浓缩物，并且截止数据采集日（5月7日），无一人出现严重不良事件，同时没有血栓事件或因子IX抑制剂。所有15名参与者的总体ABR降低了98％（根据第4周后的数据计算;基于输注后的数据为97％），每名参与者相当于每年0.2次出血，而SPK-9001治疗前每年有8.9次出血，只有一名参与者在SPK-9001输注后至少四周或更长时间出现出血事件。对于所有15名参与者，总体AIR减少了99％（根据第四周后的数据计算;基于输注后数据仍为99％），每名参与者相当于年输注率为0.9次，而输注前年输注率为57.2次。 6名受试者在SPK-9001给药后接受了IX因子输注：两名报告自发性出血，两名在手术前，一名在研究结束时（自行决定，按照方案），一名用于预防轻微创伤性非出血事件。所有13名参与者在SPK-9001输注后至少进行12周的随访（达到稳态IX因子活性水平所需的时间），达到稳定的IX因子水平以上比为12％。对于三名参与者使用增强型过程制造的SPK-9001进行了12周或更长时间的随访，稳态IX因子活动水平范围为38.1％至54.5％。
SparkTherapeutics另一款基于AAV-LK03衣壳的新型生物工程相关腺病毒（AAV）载体SPK-8011（Spark200），也于去年底公布了治疗血友病A的临床1/2期研究结果。该药物分别于2018年1月和2月获得FDA授予的血友病A孤儿药和突破性疗法认证。SPK-8011的前四名参与者在输注后至少12周后总体年度出血率（ABR）降低100％（计算值基于第4周后的数据;基于输注后的数据为82％），至数据截止时（2017年12月6日）的年度平均0（1）出血率，而单次施用SPK-8011前的平均年度出血率为5.5。同样，截至数据截止时，他们的总体年度输注率（AIR）降低了大约98％（根据第4周后的数据计算;基于输注后的数据为96％）至平均1.2的年平均输注量，SPK-8011治疗前的平均年输注量为57.8次，迄今没有观察到严重的不良事件。
Chugai Pharmaceutical
中外制药公司的HEMLIBRA是一种双特异性单克隆抗体，它是使用中外制药专有的抗体工程技术平台开发的一款在研药物。该药物被设计用于结合因子IXa和因子X，为血友病A患者提供因子VIII的辅因子功能，HEMLIBRA已分别被美国FDA和欧盟EU批准上市。
5月21日，日本领先的生物技术制药公司中外制药宣布将在世界血友病联合会2018年世界大会上公布HEMLIBRA（Emicizumab）临床三期多中心临床试验HAVEN3（NCT02847637）和HAVEN4（NCT03020160）的全部研究结果。
HAVEN3研究是一项随机、多中心、开放性的III期研究，评估每周一次和每两周一次HEMLIBRA预防性皮下注射的疗效、安全性和药代动力学。该研究招募了曾偶发性或预防性接受过因子Ⅷ治疗的无因子Ⅷ抑制剂的12岁或以上A型血友病患者152名，研究结果表明：HEMLIBRA治疗组具有显著的临床统计学意义，每周一次预防性注射HEMLIBRA可有效降低出血率96%（P<0.0001）,每两周一次可有效降低出血率97%（P<0.0001），并且支持HEMLIBRA用于所有血友病A患者。HAVEN 4研究是一项单笔、多中心、开放性的III期研究，在12 岁及以上有或无 VIII因子抑制物的患者中，每四周接受 HEMLIBRA预防治疗，接受治疗的出血事件的中位年化出血率为 0.0（IQR: 0.0; 2.1），其中 56.1%（95% CI: 39.7; 71.5）没有出现接受治疗的出血事件，90.2%（95% CI: 76.9; 97.3）出现三次或以下接受治疗的出血事件。
uniQure N.V
uniQure N.V是一家领先的基因治疗公司，旨在为患有严重医疗需求的患者推进转化疗法。uniQure正在推进一项针对B型血友病的潜在Best-in-class基因治疗项目AMT-061，其由携带因子IX的Padua变体（FIX-Padua）基因框AAV5病毒载体组成，2018年AMT-061将推进对重度和中度重度血友病B患者的剂量确认和关键研究。I / II期研究数据表明，基于AAV5的基因疗法安全、有效、作用持久等优势，在长达18个月的观察期间没有发现功效损失。研究中患者没有发生任何因子IX（FIX）活性丧失或衣壳特异性T细胞介导的免疫应答。
5月19日，uniQure首席科学官AnnaMajowicz博士在芝加哥举行的美国基因与细胞疗法协会上指出，uniQure对参与AMT-060I / II期临床试验的10例患者进行了治疗前血清样本再分析，证明在B型血友病患者在治疗前体内是否存在抗AAV5 NABs与AMT-060的临床效果之间没有明显的关系。此前正在进行的使用腺伴随病毒（AAV）载体的基因治疗临床试验中，由于担心AAV载体递送的功效可能因抗AAV5 NABs的存在而产生负面作用，因此将存在抗AAVNAB水平的患者排除在治疗之外。
“uniQure的使命是向患者提供先进的基因治疗，目前的发现表明，基于AAV5的基因治疗可能适用于所有或几乎所有的血友病患者、亨廷顿病和其他改变生活状态的疾病患者，” uniQure首席执行官马修卡普斯塔说到“我们在基于AAV5的基因疗法方面拥有丰富的专业知识，包括多年的临床经验和以商业规模生产这些基因疗法的专有技术。”我们相信AAV5有可能成为一种潜在的同类最佳载体，可以更有效和安全地将更多的基因疗法应用于需要治疗的患者。
Bioverativ
被赛诺菲收于旗下的致力于罕见血液疾病的Bioverativ，在5月召开的世界血友病联合会2018年世界大会上公布了一项包括18-65岁重度血友病患者中的低剂量或高剂量BIVV001（rFVIIIFc-VWF-XTEN）的初步安全性和药代动力学数据。BIVV001是一种新型在研的针对A型血友病血管性(vWF)独立因子VIII的疗法，单次低剂量的BIVV001将具有高因子活性水平的因子VIII半衰期延长了至37小时，且在输注后第5天平均因子VIII活性可以达到13.0%，并且通常具有良好的耐受性，没有发展抑制剂。BIVV001有可能在所有治疗情况下提供全面保护，包括急性出血的管理，围手术期护理，紧急情况和预防性使用。因子的作用也超越凝血级联反应，可能在血友病患者的关节和骨骼健康中发挥作用。
BIVV001基于Bioverativ公司创新的Fc融合技术，增加了一个可能延长其循环时间的血管性血友病因子和XTEN多肽的区域。它是唯一被证明可以突破血管性血友病因子上限的疗法，2017年8月，BIVV001被美国食品和药物管理局授予孤儿药物称号。
Catalyst Biosciences
Catalyst Biosciences是一家专注于开发新型药物以解决血液相关适应症的临床阶段生物制药公司，在5月份举行的世界血友病联合会2018年世界大会上，CatalystBiosciences公布了B型血友病患者中皮下施用的因子IX变体ISU304 / CB2679d的安全性和药代动力学研究。
ISU304/ CB2679d曾获美国和欧盟双孤儿药认证，在今年2月份曾公布针对B型血友病的皮下注射药物 ISU304/CB 2679d的临床1/2期研究的顶线数据。试验结果显示，CB2679d每日单剂量给药六天后，因子IX（FIX）活性水平持续线性增加。
由于ISU304 / CB2679d是因子IX变体，因其对ATIII抑制的抗性而具有22倍增强的效力，增加对FVIIIa的催化活性和亲和力，这使皮下注射（SQ）成为可能。在此次公布的安全性和药代动力学研究结果，显示ISU304 / CB2679d经皮下给药相比静脉内施用显示延长半衰期1.4至4.8倍。SQ注射后，一些患者经历预期的轻微广泛或局部不良事件。即使具有一定的轻微不良反应，此前的研究仍表明，CB 2679d与目前批准的B型血友病所有静脉注射因子治疗手段相比也是有利的。
总之，创新型的抗体和基因疗法为血友病患者获得更好的治疗带来了希望，期望，伴随着罕见病目录的发布和相关政策的导向，越来越多的罕见病用药不再“孤单”。
