《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见(国发〔2015〕44号)》将药品分为新药和仿制药两种类型，并将新药由现行的“未曾在中国境内上市销售的药品”调整为“未在中国境内外上市销售的药品”，将仿制药由现行的“仿已有国家标准的药品”调整为“仿与原研药品质量和疗效一致的药品”。目前，详细的新药注册分类配套方案仍在酝酿之中，但管理部门此次对药品分类重新定调，无疑将导致传统分类中的3类药物进入仿制药范畴，从而对该类药物的注册上市、市场开拓产生巨大影响。在近日于广州举行的“同写意”论坛上，与会专家表达了对3类药物企业前景的担忧。
关注3类药前途
与1.1类新药相比，国内3类新药开发日趋成熟，由于3类新药开发风险和成本相较于1.1类新药更小，因此国内制药行业在3类新药的开发和抢注方面也是开足马力，竞争日趋激烈。
显然，政策层面的调整导致“抢报3.1类”的注册游戏已经悄然发生了变化。同写意论坛发起人、北京科贝源生物医药科技有限公司董事长程增江表示，过去基于保护民族工业的理念，通过“三报三批”等手段把新药进口的时间尽量拖延，新政策的导向发生了骤变，进口审评有望真正得到提速。“中国临床用药的可及性已被放在优先考虑的位置，进口药物获批加速，国内3类药变为6类，原来没拿到临床批件的直接退审，连做3类药的机会都没有了。”
事实上，3类新药由于有4年的新药监测期，未到期之前CDE不再受理进口和国产的注册申请，因此业内普遍将“监测期”与“专利保护期”划等号，3类药物因此兼顾“首仿”和“新药”头衔。然而，这种政策上的优待在制药行业内部也是极具争议。“3类药物如果变成仿制药还要给监测期吗?如果取消监测期，已上市的3类药物监测期还有没有意义呢?新旧制度的衔接还需要时间观察。”程增江如是猜测。
皮之不存，毛将焉附。按照新发布“44号文”的改革方案逻辑，未来将全面取消3类新药注册分类，监测期自然也将不复存在。礼来苏州制药有限公司注册副总监吴正宇认为，3类药物既不是一种创新，又不是一种仿制，不可能长期、永久地存在。“不合理的东西迟早会被淘汰，抢仿在全世界都是合理的，也是必须大力去做的；以后大家还是可以去抢仿，但可能拿不到过去的特殊政策了。”
对于3类药物研发层面可能发生的变化，广东省生物医药创新技术协会会长陆文岐坦言，对市场而言监测期的作用如今已经很有限，即使是国内新批的药物，有监测期也需要进医保目录才能放量，但医保和招标政策现在又在调整，市场仍在围观。“依靠3类药物搞研发，企业还是很难生存，一个品种四五家、十几家企业生产，最终招标拼低价，市场还是没法做，企业只能挣辛苦钱；中国新药研发还是要寻求技术升级，新药创新很多时候看上去很难，但坚持做下去发现并没有那么难，过去新药研发都是求快、求方便，企业需要耐下心来，无论是做新药还是仿制药，都应扎实修炼内功。”
新分类考验仿制质素
3类药物从新药变为仿制药之后，其注册路径按照新的文件精神将可能沿着生物等效性试验(BE)的方式进行，不需做临床试验。此前，CFDA相关负责人曾指出，体外试验是基础，并鼓励做体内试验。“体外就是做溶出度试验，溶出度曲线和原研一致我们视同体内等效；如果说体内溶出度没有条件做，就必须做生物等效，做生物等效是最能证明这个药有效无效和疗效相等的一个重要渠道。”
在同写意论坛的交流中，业内人士对此也有自己的看法：一方面，部分专家认为仿制药注册很可能会进一步分级，对于适应症可能跟人种、个体差异较大的品种，临床试验要求仍然较高，而有些品种只需要做BE;另一方面，生物等效与溶出曲线之间的关系并非直接等同。程增江对记者说，溶出曲线和BE不同，BE和临床等效也不一样。“3类药物要求做BE可能需要重新修改处方和工艺，这时企业面临两个选择：到底是按照把体外一致视为体内一致的方法做，还是直接一步到位做BE走到底，这需要企业自己权衡。”
安徽先锋药业副总裁吴晓明进一步表示，44号文发布之前非常关注药学等效，实际上只要能够控制好杂质，把四条曲线做到一致，过程方法还是可以有多种选择的，比如活性剂的选择以及添加量的控制；但对于个体服药、吸收、代谢，行业的整体认识还有待进一步提升。“溶出曲线分为几个层级，首先是按质量标准方法来检验，这是第一个层级的溶出；第二个层级的溶出方法应该具有一定区分力，但与体内不一定相关，虽然做到了一致，但也不见得一定等效；第三个层级是找到体外内相关性的溶出曲线，这绝非一朝一夕可以做出来的，需要反复再评价和体内外相关性大数据的积累，日本和美国已经在做这方面的尝试。”
国家食品药品监督管理总局发布的《关于征求加快解决药品注册申请积压问题的若干政策意见的公告(2015年第140号)》中就曾经明确，优化临床试验申请的审评审批，生物等效性试验由审批制改为备案制。“BE备案制”无疑为44号文提供了技术层面的支撑，并在提高审评审批速度的同时，严格了对企业药品申报注册流程及资料管理的要求。
广州博济医药生物技术股份有限公司I期临床部总监肖慧凤指出，BE试验进展过程中企业如果对方案有调整，建议企业开展预试验。“现在的生物等效性试验费用上涨特别快，且未来费用还会继续上涨，预试验可以减少风险，不一定预试验结束之后再做等效，但是在预试验的时候可以看一些趋势，如果受试制剂和参比制剂有明显的高风险趋势，可以及时调整工艺或者再做药学研究，提供更好的样品，从而降低风险。”
